ZFHX3介导的脊髓小脑性共济失调4型在美国未确诊共济失调队列中的频率

背景：脊髓小脑性共济失调4型（SCA4）是一种由ZFHX3基因外显子GGC重复扩增引起的晚发型显性共济失调伴神经病，被认为起源于瑞典奠基者事件。富含GC的扩增具有高度热力学稳定性，对标准临床基因检测方法构成挑战。开发高通量、相对廉价的检测方法将有利于临床诊断检测和大规模研究应用。目的：使用经济高效的高通量聚合酶链反应（PCR）测定，我们评估了未确诊美国共济失调队列中SCA4重复扩增的频率。方法：在优化的PCR条件下，使用侧翼于ZFHX3重复区域的引物，评估687例未确诊共济失调患者的GGC重复扩增。重复大小通过片段分析确定，并用长读长测序（Oxford Nanopore Technologies）正交确认。结果：我们在三个患有小脑性共济失调和感觉/自主神经病的家族中鉴定出致病性SCA4扩增。通过先前与ZFHX3扩增相关的14个单核苷酸多态性（SNP）的综合单倍型分析，确认致病等位基因来自瑞典血统。两个家族携带全部14个SNP，提示这可能代表一个祖先单倍型。利用所有已报道患者中存在的最小单倍型，我们对852名额外的受试者进行了生物信息学评估，总共筛查了1539人，但未发现额外的SCA4患者。结论：使用高通量、经济高效的PCR测定，我们在一个大型美国共济失调队列中识别出三个SCA4家族。单倍型分析支持一个共同的瑞典奠基者等位基因，与先前报道的SCA4病例一致。建议对所有瑞典血统的未确诊共济失调患者进行SCA4诊断检测。