MLH1/PMS2位点的基因组缺失定义了单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤中一个错配修复缺陷亚群

原发性肠道T细胞淋巴瘤（ITCLs），包括肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）和单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL），是罕见的侵袭性肿瘤。DNA错配修复（MMR）缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）在ITCLs发生发展中的作用仍 largely 未被探索。在此，我们使用全外显子组测序、基于PCR的MSI检测、DNA甲基化谱分析和针对MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的免疫组化，研究了86例ITCLs（30例EATL，56例MEITL）中dMMR/MSI的发生率、分子机制和临床相关性。在53例MEITLs中的3例（6%）检测到MMR缺陷，而EATLs中未检测到。dMMR MEITLs显示出最高的肿瘤突变负荷（8.3–17.1个突变/Mb），相比之下MEITL和EATL的中位TMB分别为1.9和2.4。两个MSI-high肿瘤中MLH1/PMS2表达的完全缺失以及第三例中孤立的PMS2缺失均与受影响位点的双等位基因缺失相关。值得注意的是，MLH1缺失与SETD2缺失显著共现（p = 0.001），后者是MEITL肿瘤发生的主要驱动因素。dMMR MEITLs缺乏独特的临床病理特征。这些发现表明，dMMR/MSI发生在MEITLs的一个亚群中，可能是在肿瘤进展过程中发生，而非作为起始驱动事件，并为探索免疫检查点抑制剂在这一不利ITCL亚型中的疗效提供了生物学依据。