KHK2455（一种长效、强效且选择性的IDO1抑制剂）联合avelumab治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的1期研究

背景：双重抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和程序性死亡配体1（PD-L1）可能通过克服冗余的免疫抑制通路来缓解抗肿瘤免疫应答的抑制。本研究评估了KHK2455（一种新型、选择性、长效且强效的口服IDO1抑制剂）与avelumab（一种PD-L1抑制剂）联合用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成人的效果。方法：这项多中心、开放标签的1期研究评估了口服每日KHK2455（30、100和200 mg）联合静脉avelumab（800 mg，每两周一次）的安全性和耐受性、KHK2455 200 mg单药治疗的安全性、KHK2455和avelumab的抗肿瘤活性、avelumab抗药抗体以及联合治疗的药代动力学。结果：共入组16名受试者（30、100和200 mg队列分别为n=4、4和8）。仅与KHK2455相关的治疗中出现的不良事件（TEAE）未观察到剂量依赖性。没有TEAE被认为与KHK2455或avelumab相关。4名受试者发生被认为与治疗无关的致死性TEAE。KHK2455 30 mg队列中1名受试者达到完全缓解（CR），KHK2455 200 mg队列中1名受试者达到部分缓解（PR），均联合avelumab。在13份可用的基线肿瘤活检样本中评估了PD-L1表达。所有活检样本在至少一个区域表达PD-L1；31%（4/13）在肿瘤细胞上为阳性，69.2%（9/13）在肿瘤相关免疫细胞上为阳性。超过一半（53.8%，7/13）高表达PD-L1，在由CR（n=1）、PR（n=1）和疾病稳定（n=5）组成的疾病控制组中，57.1%（4/7）为PD-L1高表达。基线表达谱显示，与PR受试者和疾病进展受试者相比，CR受试者的免疫激活显著更高。CR受试者的基线肿瘤炎症特征（TIS）评分最高（9.06），PR受试者为4.8，疾病进展受试者的TIS评分值更低。在缓解者与疾病进展者比较中观察到基因表达变化，包括CXCL12、CCND2和MMRN2上调，以及HLA-DRB5、CRABP2和VEGFA下调。结论：KHK2455联合avelumab具有良好的安全性特征和初步疗效结果，以及转化生物标志物发现，值得进一步研究。