CD28-ICOS共刺激增强L1CAM靶向CAR-T细胞对卵巢癌和胃癌的治疗效果

背景：卵巢癌和胃癌预后较差，现有疗法获益有限，亟需新型免疫治疗策略。L1细胞黏附分子（L1CAM）在多种实体瘤中异常表达并与侵袭性临床行为相关。本研究旨在利用患者来源的卵巢癌和胃癌临床前模型，开发并表征具有更优疗效和安全性的优化L1CAM靶向嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞。方法：评估卵巢癌（OC；n=227）和胃癌（GC；n=132）患者肿瘤组织中的L1CAM表达，并分析其临床影响。系统评价一组包含不同铰链和共刺激结构域的L1CAM靶向CAR构建体。使用癌细胞系和患者来源肿瘤细胞通过细胞毒性和细胞因子释放实验评估功能活性。在异种移植和患者来源异种移植（PDX）模型中评估抗肿瘤疗效、持久性和安全性，包括基于NanoLuc的CAR-T细胞分布体内追踪。结果：高L1CAM表达与OC患者侵袭性临床病理特征和不良预后相关。在测试的构建体中，包含IgD/IgG1杂合铰链和双CD28-ICOS共刺激结构域的CAR-T细胞表现出最有效的抗原特异性活性。这些细胞表现出增强的细胞毒性、强劲的干扰素-γ产生和持续的功能活性。在体内，优化的L1CAM CAR-T细胞在OC PDX模型中实现完全肿瘤消退，在GC模型中显著抑制肿瘤，并具有持久的肿瘤控制和CAR-T持久性。与静脉给药相比，腹腔给药进一步改善治疗效果和CAR-T细胞定位。重要的是，未观察到神经毒性或全身毒性的证据，支持良好的安全性特征。结论：优化的L1CAM靶向CAR-T细胞在OC和GC临床前模型中表现出有效、持久和抗原特异性的抗肿瘤活性，并具有良好安全性特征。合理CAR设计（CD28-ICOS信号）与优化递送策略的结合为L1CAM靶向CAR-T疗法的临床开发提供了强有力的依据，尤其是在L1CAM阳性实体瘤患者中。