静脉注射型溶瘤病毒VET3-TGI可有利地改变肿瘤微环境

背景：溶瘤病毒通过引起癌细胞的免疫原性细胞死亡并启动癌症特异性免疫应答来对抗癌症。这些结果在临床上难以实现。当前一代的载体经静脉注射后很少能在肿瘤内达到有效浓度，因此仅限于瘤内给药。即使直接进行肿瘤输注，这些疗法也常常无法克服由肿瘤微环境中转化生长因子β（TGF-β）信号异常激活引起的局部免疫抑制。方法：VET3-TGI是一种牛痘病毒，在感染后的最初数小时内在被感染的细胞内表达趋化因子受体C-X-C趋化因子受体3（CXCR3）。静脉输注时在循环中受到原位感染的细胞被驱动迁移至表达同源趋化因子的肿瘤，从而将病毒递送至其靶标。被感染的肿瘤细胞随后分泌白细胞介素12（IL-12）和一种可溶性TGF-β抑制剂。结果：牛痘病毒表达CXCR3增强了病毒向含有C-X-C基序趋化因子9和C-X-C基序趋化因子10的肿瘤的递送，已知这些趋化因子在许多人类癌症中上调。在多种小鼠肿瘤模型中，VET3-TGI作为单药经静脉给药时有效抑制了肿瘤生长。在这些模型中，IL-12引发了免疫细胞的炎症驱动的抗肿瘤活性。这种活性因局部TGF-β阻断而增强，局部TGF-β阻断削弱了肿瘤抑制免疫应答的能力。结论：VET3-TGI证明了三种具有不同且互补活性的转基因的功效：CXCR3用于肿瘤靶向以实现静脉递送，TGF-β抑制剂用于破坏免疫抑制，以及IL-12用于促进抗肿瘤免疫。