随机分组与治疗分配
比较帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗的疗效和安全性。
1579名参与者按1:1随机分配接受帕博利珠单抗200 mg或安慰剂联合化疗，每3周一次，最多35个周期；化疗方案由研究者选择FP或CAPOX。
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帕博利珠单抗联合化疗作为晚期HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌一线治疗：随机III期KEYNOTE-859研究4.5年随访
Pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: 4.5-year follow-up from the randomized phase III KEYNOTE-859 study
实验完整度
高随机双盲III期试验，含ITT及PD-L1 CPS≥1/≥10人群，主要终点OS及次要终点PFS、ORR、DOR、安全性，并有长期随访。
主要模型
HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者 ITT人群（n=1579） PD-L1 CPS≥1人群 PD-L1 CPS≥10人群
重点核对
随机分组：1:1接受帕博利珠单抗200 mg或安慰剂，联合化疗，每3周一次，最多35个周期 化疗方案：FP方案（顺铂80 mg/m2第1天+5-氟尿嘧啶800 mg/m2/天第1-5天，Q3W）或CAPOX方案（卡培他滨1000 mg/m2口服每日两次第1-14天+奥沙利铂130 mg/m2第1天，Q3W） PD-L1表达状态：CPS<1或≥1分层，分析CPS≥1和CPS≥10亚组 主要终点OS及次要终点PFS、ORR、DOR，均按RECIST v1.1由盲法独立中心审查评估 数据截止日期2024年9月27日，中位研究随访54.8个月
摘要
背景：KEYNOTE-859显示，在未经治疗的局部晚期或转移性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌参与者中，无论程序性死亡配体1（PD-L1）状态如何，帕博利珠单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗均表现出有利的获益-风险特征。本文报告中位研究随访4.5年后的结局。患者和方法：共1579名参与者按1:1随机分配接受帕博利珠单抗200 mg或安慰剂联合化疗，每3周一次，最多35个周期。主要终点为总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期、客观缓解率和缓解持续时间，均根据RECIST v1.1由盲法独立中心审查评估，以及安全性。结果：数据截止日期（2024年9月27日）时，中位研究随访为54.8个月（Q1-Q3，46.8-62.1）。在意向治疗人群中，帕博利珠单抗联合化疗的中位OS为12.9个月，安慰剂联合化疗为11.5个月[风险比（HR）0.78，95%置信区间（CI）0.70-0.86]。PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1（13.0 vs 11.4个月；HR 0.74，95% CI 0.66-0.84）和CPS≥10（15.8 vs 11.8个月；HR 0.64，95% CI 0.53-0.77）人群中位OS更长。接受帕博利珠单抗联合化疗的458名参与者（58.3%）和接受安慰剂联合化疗的388名参与者（49.3%）发生3级或4级治疗相关不良事件（AE）；5级治疗相关AE分别发生在8名参与者（1.0%）和16名参与者（2.0%）中。结论：延长随访证实，与安慰剂联合化疗相比，一线帕博利珠单抗联合化疗改善疗效并保持可控的安全性特征，无论PD-L1状态如何，支持该联合方案作为局部晚期或转移性HER2阴性胃或GEJ腺癌的一线治疗选择。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 在未经治疗的局部晚期或转移性HER2阴性胃或GEJ腺癌患者中，与安慰剂联合化疗相比，一线帕博利珠单抗联合化疗能否长期改善疗效并维持可控的安全性？
- 核心机制
- 帕博利珠单抗通过靶向PD-1增强抗肿瘤免疫应答，与化疗联合产生协同抗肿瘤作用；PD-L1表达可能富集获益人群，但并非严格选择标准。
- 主要证据
- 随机III期KEYNOTE-859研究1579例患者，中位随访54.8个月，ITT人群帕博利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗改善OS（12.9 vs 11.5个月；HR 0.78，95% CI 0.70-0.86），PFS（6.9 vs 5.6个月；HR 0.76），ORR（51.1% vs 42.0%），DOR（8.0 vs 5.7个月），并在PD-L1 CPS≥1和≥10亚组中观察到更优OS。
- 研究意义
- 延长随访支持帕博利珠单抗联合化疗作为局部晚期或转移性HER2阴性胃或GEJ腺癌的一线治疗选择，无论PD-L1状态如何。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
疗效评估
评估帕博利珠单抗联合化疗对OS、PFS、ORR和DOR的影响。
在ITT人群及PD-L1 CPS≥1和CPS≥10亚组中，通过影像学评估和生存随访，按RECIST v1.1由盲法独立中心审查评估肿瘤反应。
安全性评估
评估帕博利珠单抗联合化疗的安全性特征。
记录所有原因不良事件和治疗相关不良事件，按NCI CTCAE v4.0分级，并报告免疫介导不良事件和输注反应。
长期随访分析
评估4.5年随访后的长期疗效和安全性。
在中位研究随访54.8个月时，更新OS、PFS、ORR、DOR及安全性数据。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 随机分组与治疗 | 随机比例1:1；帕博利珠单抗200 mg或安慰剂，Q3W，≤35周期；化疗方案FP或CAPOX及具体剂量；分层因素 阅读提示：Methods中的Randomization and treatment小节 |
| 疗效评估 | 主要终点OS；次要终点PFS、ORR、DOR；影像学评估时间点；RECIST v1.1 BICR；数据截止日期 阅读提示：Methods中的Assessments和Outcomes小节；Results中的Efficacy部分 |
| 安全性评估 | AE分级依据NCI CTCAE v4.0；治疗相关AE定义；免疫介导AE和输注反应判定标准 阅读提示：Methods中的Assessments小节；Results中的Safety部分；Table 2 |
| 统计分析 | ITT人群定义；PD-L1 CPS≥1和≥10亚组；Kaplan-Meier法；分层log-rank检验；Cox比例风险模型；Miettinen和Nurminen法 阅读提示：Methods中的Statistical analysis小节 |