蛋白质组学分析揭示转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变的分子亚型

背景：转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）可能涉及生物学机制的异质性（即分子亚型）。分子亚型可能导致预后差异以及对tafamidis（首个ATTR-CA疾病修饰疗法）治疗反应的差异。我们旨在通过全面的血浆蛋白质组学分析推导ATTR-CA的分子亚型，并检验其与预后及tafamidis估计治疗效应的关联。 方法：我们对7,289种蛋白质的全面血浆蛋白质组学数据应用无监督机器学习，以在哥伦比亚大学招募的ATTR-CA患者前瞻性队列中识别分子亚型。我们比较了已识别分子亚型之间的全因死亡风险和tafamidis估计治疗效应，并调整了年龄、性别、TTR基因型和合并用药。我们还进行了通路分析，比较预后最差的亚型与其他亚型合并后的差异。 结果：在142例可分析患者中，96例接受了tafamidis治疗。我们识别出三种分子亚型（亚型A：n=49，亚型B：n=38，亚型C：n=55），在中位随访5.2年期间生存风险不同（log-rank P=0.035），而传统临床分期无显著差异。死亡风险在亚型A中最高，其次是B，然后是C（例如，亚型A与C的调整风险比[aHR] [95% CI]为1.95 [1.03–3.66]，P=0.04）。与同一亚型内未使用tafamidis相比，亚型A中观察到tafamidis最大的治疗效应（死亡aHR为0.24 [0.10–0.55]），表明tafamidis的治疗效应存在异质性（交互作用P=0.001）。亚型A存在Ras/MAPK通路（参与ATTR-CA发病机制的通路）以及代谢/炎症通路的失调。 结论：我们使用全面血浆蛋白质组学分析的前瞻性队列研究不仅揭示了ATTR-CA的分子亚型，还识别了与差异预后及tafamidis估计治疗效应相关的发病机制。