一个新的CAVIN1/GAS5轴通过线粒体分裂介导的TGF-β/Smad通路减弱抑制皮肤纤维化

背景：瘢痕疙瘩以过度胶原沉积和成纤维细胞过度活化为特征，由于高复发率和发病机制尚未完全阐明，其治疗面临重大挑战。转化生长因子-β（TGF-β）通路是核心驱动因素，但其在皮肤纤维化发展中的上游调控因子仍不清楚。在本研究中，我们旨在鉴定皮肤纤维化的新型上游调节因子，并阐明这些调节因子在瘢痕疙瘩发病机制中调控TGF-β信号传导的潜在分子机制。方法：我们整合了患者来源的瘢痕疙瘩和正常皮肤组织的转录组学和蛋白质组学分析结果。通过使用原代瘢痕疙瘩成纤维细胞（KFs）进行功能验证，采用功能获得和功能缺失方法、RNA免疫沉淀测序（RIP-seq）和放线菌素D追踪实验。使用两个独立的博来霉素诱导的皮肤纤维化小鼠模型进行体内验证。结果：多组学分析显示，小窝相关蛋白1（CAVIN1）在瘢痕疙瘩中持续下调。在KFs中过表达CAVIN1抑制了纤维化表型，包括迁移、侵袭、胶原收缩和细胞外基质蛋白表达。机制上，CAVIN1直接结合并稳定线粒体长链非编码RNA GAS5。这一CAVIN1/GAS5轴抑制Drp1/Fis1介导的线粒体分裂及随后的活性氧（ROS）产生，导致经典TGF-β/Smad2/3信号通路的减弱。关键的是，GAS5沉默消除了CAVIN1的抗纤维化效应。此外，数据库筛选显示，组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他是一种CAVIN1上调化合物。AAV介导的CAVIN1过表达和伏立诺他治疗均显著改善了小鼠模型中的皮肤纤维化。结论：我们的研究报告了一个新的CAVIN1/GAS5轴，它同时靶向线粒体分裂和TGF-β/Smad通路以抑制皮肤纤维化。这些发现不仅揭示了瘢痕疙瘩发病机制中先前未被识别的机制联系，而且确定了CAVIN1作为有前景的治疗靶点，伏立诺他作为治疗纤维化皮肤疾病的潜在可重新利用药物。