羟氯喹相关电学异常与心肌病的临床与实验研究

目的：羟氯喹（HCQ）常用于治疗疟疾和自身免疫性疾病，但其潜在的心脏毒性仍被低估。本研究旨在探讨HCQ相关心脏毒性的临床与实验特征。方法与结果：我们回顾性分析了261例接受HCQ治疗的患者，评估了心脏不良事件和心电图间期。通过透射电子显微镜检查了心内膜心肌活检标本。为探索潜在病理生理相关性，将人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（hiPSC-CMs）暴露于HCQ，并评估了电生理、超微结构、收缩和自噬相关反应。14例患者停用羟氯喹，包括3例具有临床显著心脏毒性的患者，表现为心力衰竭或孤立性传导异常（占队列的1.1%）。QTc间期从治疗前的中位数413 ms[四分位距（IQR），399–426 ms]增加到治疗中的421 ms（IQR，407–440 ms）（P = 0.003），表明有适度但统计学显著的变化。PR间期也从148 ms（IQR，140–163 ms）适度增加到150 ms（IQR，142–168 ms）（P = 0.041）。在体外，hiPSC-CMs暴露于HCQ延长了校正场电位持续时间（P = 0.013）并诱发了心律失常活动。运动分析显示峰值松弛速度降低（P < 0.01），同时收缩功能减弱。透射电子显微镜显示与髓样小体一致的板层包涵体。羟氯喹暴露显著增加了自噬相关蛋白水平，提示自噬降解受损。这些细胞表型与HCQ相关电学异常和心肌病的临床表现一致。结论：羟氯喹治疗与电学异常和心肌病相关。hiPSC-CMs中的实验发现重现了关键临床特征，并为临床观察提供了生物学支持。