足细胞硬度降低是蛋白尿性肾脏疾病的特征

引言：蛋白尿是肾小球损伤常见且重要的表现。尽管驱动蛋白尿的分子事件已被广泛研究，但肾小球中发生的生物力学变化仍很大程度上未被探索。方法：使用原位原子力显微镜对来自小鼠肾小球疾病模型（Akita+/− Ren+/−、Col4a5−/Y和Myo1e−/−与对照）和人类活检（局灶节段性肾小球硬化与作为对照的移植供体）的肾脏组织，分析肾小球、足细胞和肾小球基底膜的硬度。我们还使用免疫荧光染色测量了beta1整合素以及两种机械敏感性转录辅因子蛋白YAP和TAZ的表达和/或定位。结果：我们显示肾小球及各种肾小球成分的硬度会随各种形式的肾脏损伤而变化。这些变化通常性质相反，可能反映潜在的疾病特异性过程。我们的病例对照研究揭示，足细胞软化是人类和小鼠蛋白尿性肾脏疾病的共同特征，即使足细胞位于增厚且更硬的肾小球基底膜上也是如此。此外，在蛋白尿情况下，足细胞表达较低水平的beta1整合素，这是足细胞用于黏附到肾小球基底膜的关键分子。而且，beta1整合素抑制导致足细胞软化，这种软化与YAP和TAZ失活相关，YAP和TAZ是维持足细胞健康关键的两种机械敏感性转录辅因子。最后，YAP/TAZ抑制导致beta1整合素表达降低。结论：我们的结果表明，肾小球及其成分在不同类型损伤后经历显著且常呈分歧的硬度变化。有趣的是，足细胞软化是蛋白尿性肾脏疾病的共同表现，这一现象与维持正常足细胞结构和功能的转录辅因子失活相关。