整合素α1β1促进多囊肾病小鼠模型中的间质纤维化和囊肿生长

背景：囊肿生成和间质纤维化是常染色体显性多囊肾病（ADPKD）患者肾衰竭的促成因素。囊肿生长和纤维化涉及的分子和细胞机制复杂，迫切需要新的疗法来改善临床结局。方法：我们使用基于质谱的蛋白质组学来识别ADPKD的Pkd1nl/nl小鼠模型中的分子变化，并选择整合素-α1作为候选靶点进行功能研究。将缺乏整合素-α1（Itga1−/−）的小鼠与Pkd1nl/nl小鼠杂交，测量对肾功能和肾脏组织学的影响。我们使用定量RT-PCR、Western blot和免疫荧光研究了整合素-α1缺失对纤维化标志物的影响。结果：Pkd1nl/nl小鼠的蛋白质组学分析显示整合素-α1丰度增加。在人ADPKD组织和两个单细胞RNA肾脏疾病数据集中，ITGA1也上调。为了研究该整合素亚基在ADPKD中的功能作用，我们生成了Pkd1nl/nlItga1−/−小鼠。我们观察到缺乏整合素-α1的Pkd1nl/nl小鼠肾脏体积和肾功能障碍显著减少。Pkd1nl/nlItga1−/−小鼠的肾脏囊肿较小，间质扩张减少，肾小管萎缩减少。肌成纤维细胞标志物α-平滑肌肌动蛋白在Pkd1nl/nlItga1−/−肾脏的Pdgfrb+基质细胞中仍保持开启，表明整合素-α1不是成纤维细胞活化所必需的。细胞增殖标志物分析表明，整合素-α1促进了响应囊性损伤的成纤维细胞扩增。结论：这些结果突出了整合素-α1在PKD囊肿生长和纤维化中以前未被认识的作用。