Sfrp4 是牙齿正常形成和干细胞调控所必需的

我们的研究已证实，Wnt 信号拮抗剂 SFRP4（Secreted Frizzled Related Protein 4）的功能缺失突变会导致 Pyle 病，这是一种以肢体畸形为特征的罕见骨骼疾病。Pyle 病还可表现出多种牙齿病症，包括龋齿和牛牙症。除了对 Pyle 病中所见牙齿异常的少量临床描述外，Sfrp4 在牙齿中的作用尚未被研究。在此我们显示，在成年小鼠门牙中，Sfrp4 表达于间充质和上皮区室及其衍生物，以及发育中的磨牙根尖、牙髓、成牙本质细胞和牙周膜。我们报告，小鼠中 Sfrp4 缺失导致门牙明显变短，伴牙本质矿物质沉积减少和釉质体积减少。此外，我们发现 Sfrp4 缺失导致发育中磨牙的牙根长度和分叉高度降低，这两者均为牛牙症的特征。啮齿动物门牙在动物一生中持续生长，这得益于其顶端上皮干细胞（EpSCs）和间充质干细胞（MSCs）的维持和相互作用。因此，小鼠门牙是研究成体干细胞、其相互作用及其调控的强大工具。利用这一模型，我们发现 Sfrp4 缺失导致 Gli1+ MSCs 显著减少，以及间充质短暂扩增细胞和前成釉细胞中 Ki67 水平显著降低。Sfrp4 缺失门牙的 I 型胶原水平降低，釉原蛋白和 Mmp20 分泌改变，并伴有釉质成熟阶段的变化。当通过剪牙阻止咬合来加速门牙生长时，Sfrp4 缺失门牙的生长速度显著慢于 wt 门牙。我们的研究提示 Sfrp4 在快速生长的牙齿（门牙）和发育中的磨牙中发挥关键作用，这些部位需要平衡干细胞龛的维持和分化。