黑皮质素5受体信号通路保护蛋白尿性肾小球病中的足细胞损伤

黑皮质素治疗药物，以促肾上腺皮质激素为代表，已被证实具有不依赖于类固醇生成的抗蛋白尿和肾小球保护作用。黑皮质素的生物学功能由黑皮质素受体（MCR）介导，包括MC1R，近期研究已表明MC1R可保护机体免受肾小球疾病损害。然而，其他MCR如MC5R的作用尚不清楚。本研究发现，MC5R敲除（KO）加剧了阿霉素（ADR）或肾毒性血清（NTS）损伤小鼠的肾小球病变，表现为白蛋白尿增加和足细胞损伤加重。相反，使用拟肽激动剂选择性激动MC5R可改善肾小球病变的结局。机制上，MC5R表达于肾小球足细胞。在MC5R KO肾小球病变小鼠模型中，足细胞中MC5R的重建减轻了肾小球损伤和蛋白尿，表明其具有直接的足细胞保护作用。体外实验中，在野生型原代足细胞中激动MC5R可减轻ADR诱导的细胞骨架破坏、过度运动和凋亡，这与糖原合成酶激酶3β（GSK3β）抑制性磷酸化的恢复相关，GSK3β是MC5R下游的信号转导因子，也是多种足细胞病通路的汇聚点。同时，ADR诱导的GSK3β底物如桩蛋白和NFκB RelA/p65的磷酸化和激活被消除，导致肌动蛋白细胞骨架完整性改善，足细胞损伤介质如MCP-1、B7-1和组织蛋白酶L表达减少。MC5R激动剂的这种保护作用在表达组成性活性GSK3β的野生型足细胞中减弱，而在MC5R KO足细胞中通过异位表达显性负性GSK3β可模拟该保护作用。在ADR损伤的MC5R KO小鼠中，加重的足细胞病与GSK3β过度活跃增强相关。这些发现表明MC5R信号通路可保护足细胞免受损伤，并可能作为肾小球疾病的新型治疗靶点。