成纤维细胞生长因子23和成纤维细胞生长因子受体4促进慢性肾脏病中的心脏代谢重构

慢性肾脏病（CKD）是一种全球性的健康流行病，因心血管疾病而大大增加死亡率。左心室肥厚（LVH）是CKD中心脏损伤的重要机制。CKD患者血清中高水平的成纤维细胞生长因子（FGF）23可能通过激活心肌细胞中的FGF受体（FGFR）4信号传导，在LVH的发病机制中起机制性作用。线粒体功能障碍和心脏代谢重构是心脏损伤的早期特征，早于肥厚的发生，但这些机制在CKD模型中研究不足。我们在腺嘌呤饮食诱导的野生型CKD小鼠中发现，线粒体结构发生了形态学变化，心脏线粒体和代谢功能障碍先于LVH的发展。在体外培养的生物工程心肌束和新生大鼠心室肌细胞中，FGF23介导的FGFR4激活导致线粒体病理，其特征是生物能量应激增加和糖酵解增加，这些变化先于细胞肥厚的发生。CKD小鼠的心脏代谢变化和相关线粒体改变通过FGFR4的整体和心脏特异性缺失得以预防。我们的发现表明，代谢重构和线粒体功能障碍是CKD的早期心脏并发症，先于心脏结构重构。机制上，FGF23介导的FGFR4激活导致线粒体功能障碍，提示早期药物抑制FGFR4可能作为预防CKD患者LVH和心力衰竭发生的新治疗干预手段。