体外受精受孕男孩中尿道下裂与先天性心脏缺陷共现的基于人群的研究†

研究问题：尿道下裂与先天性心脏缺陷（CHD）共现是否与受孕方式相关？ 摘要回答：通过IVF受孕的男孩中，尿道下裂与CHD共现存在小幅超额风险，其他风险因素不能完全解释该风险。 已知情况：我们此前报道，出生时患有尿道下裂的男孩中重大CHD的患病率更高。我们之前的分析利用了美国11个州出生缺陷登记处记录的370万例妊娠，但无法评估IVF在这些妊娠结局风险中的作用。同时，在与生育参数关联的登记数据中，我们观察到IVF受孕与尿道下裂和CHD的超额风险。共现出生缺陷的罕见性需要大样本量，并具备IVF治疗参数和母亲特征的关键信息，以区分它们在出生缺陷中的作用。 研究设计、规模、持续时间：我们在美国四个州（马萨诸塞州、纽约州、北卡罗来纳州和德克萨斯州）开展了2004-2018年活产的基于人群的研究，并与报告给辅助生殖技术临床结局报告系统（SART CORS）的IVF周期关联。治疗周期信息包括使用自体或供体卵母细胞、新鲜或冷冻胚胎、男性不育诊断以及ICSI的使用。非IVF出生在IVF出生时按10:1采样。为评估孤立性和共现性尿道下裂和CHD，我们的研究纳入了研究期间出生的731,838名男孩。 参与者/材料、设置、方法：使用报告英国儿科协会编码的州出生缺陷登记处识别重大出生缺陷。我们形成四个结局组：1）仅患CHD的男孩，2）仅患尿道下裂的男孩，3）同时患两者（尿道下裂-CHD）的男孩，4）无出生缺陷的男孩（对照组）。我们使用未调整和调整logistic回归，将IVF受孕与每个结局组相对于共同对照组进行关联。每个结局模型的调整包括对出生年份、多胎、母亲种族/民族、年龄、教育、糖尿病、高血压和产次进行向后消除。我们还按IVF治疗参数计算了CHD和尿道下裂的患病率。 主要结果和偶然性的作用：在731,838名男孩中，我们识别出267名同时患有尿道下裂和重大CHD，其中65名通过IVF受孕，202名为对照。我们观察到IVF与尿道下裂（OR 1.49，95% CI 1.37-1.62）、CHD（OR 1.64，95% CI 1.49-1.81）和尿道下裂-CHD（OR 2.63，95% CI 1.39-4.69）的强未调整关联。在调整关键协变量后，IVF与孤立性尿道下裂和孤立性CHD的关联减弱，但未完全解释（尿道下裂调整OR 1.15，95% CI 1.03-1.28；CHD调整OR 1.14，95% CI 1.003-1.29）。IVF与尿道下裂-CHD的调整关联提示比任一单独缺陷更强的关联（OR 2.16，95% CI 1.17-3.99），计算观察-期望乘法效应支持通过IVF受孕男孩中尿道下裂-CHD共现的超额风险（观察比1.65 > 期望比1）。在患有尿道下裂的男孩中，未通过IVF受孕的男孩中4.4%（95% CI 4.0-4.8%）也患有CHD，而通过IVF受孕的男孩中6.9%（95% CI 5.8-8.0%）也患有CHD。我们发现，在通过IVF受孕（14.1%患CHD，95% CI 5.5-22.6%）或自然受孕（10.8%患CHD，95% CI 6.6-15.0%）的男孩中，最严重形式尿道下裂的CHD患病率最高。计算需筛查人数（NNS）提示，纳入尿道下裂和受孕方式信息可能有助于靶向CHD筛查机会（NNS范围：8-99）。生育治疗参数描述提示，使用冷冻胚胎（自体或供体卵母细胞）受孕的男孩中尿道下裂或CHD患病率为2.8%，父亲诊断为男性不育的男孩中为2.7%。对于共现尿道下裂-CHD，患病率在使用供体卵母细胞（新鲜或冷冻胚胎）受孕的男孩以及父亲诊断为男性不育的男孩中最高，但绝对风险仍然较低（0.09-0.12%）。进一步评估男性不育与ICSI使用关系时，我们发现ICSI使用增加了孤立性或共现缺陷的风险，无论是否存在潜在男性不育诊断。 局限性、谨慎原因：基于共现出生缺陷的罕见性（通过IVF受孕男孩中尿道下裂-CHD患病率0.08%），我们无法充分评估IVF治疗参数或生育力低下在尿道下裂和CHD共现中的作用。然而，我们调整了与出生缺陷风险和生育力均相关的母亲特征。我们进一步试图描述值得在未來IVF受孕儿童健康结局研究中随访的治疗参数。 发现的更广泛意义：使用IVF与男孩中两种最常见出生缺陷（尿道下裂和CHD）共现风险增加相关，但绝对风险仍然较低。有必要进一步研究出生缺陷组合、其他儿童结局与受孕方式的关系，以及解释这些关联的机制。 关键词：体外受精，IVF，出生缺陷，尿道下裂，先天性心脏缺陷，CHD，出生缺陷共现