PYGM双等位基因致病变异损害视网膜糖原分解导致一系列表型

目的：PYGM（糖原肌磷酸化酶）双等位基因致病变异导致糖原贮积病V型（GSDV），这是一种骨骼肌疾病，据报道与遗传性黄斑营养不良（HMD）相关。本研究通过临床和功能分析探讨了PYGM在HMD及更广泛视网膜疾病中的作用。方法：对一个常染色体隐性HMD家系进行了表型分析和基因组测序。另外，分析了65例GSDV患者（平均年龄=51.7岁）的数据以评估视网膜受累情况。通过免疫组织化学、RT-qPCR和翻译核糖体亲和纯化实验评估了糖原磷酸化酶（GP）同工酶在视网膜中的表达。在视网膜色素上皮（RPE-1）细胞中研究了糖原分解。还检查了PygmR50*/R50*小鼠的视网膜切片。结果：基因组测序在先证者和患病同胞中鉴定出PYGM纯合致病性终止增益变异（NM_005609.4:c.148C > T; p.[Arg50*]），重新表型分析揭示了GSDV特征。65例GSDV病例中发现30例视网膜受累（23例双侧），在>60岁参与者（约2.6倍）和男性（约2倍）中患病率更高。PYGM表达定位于Müller胶质细胞和光感受器。在小鼠视网膜和RPE-1细胞中发现了细胞类型特异性的GP同工酶表达。RPE-1细胞表现出糖原分解。PygmR50*/R50*小鼠缺乏糖原积累，但表现出光感受器外节变薄，与Pygm是小鼠光感受器中表达的主要同工酶一致。结论：GSDV与视网膜病变中度相关，可能表现为非综合征性HMD，值得对患者进行视网膜监测，并将PYGM纳入视网膜营养不良基因面板。视网膜糖原分解的冗余性可能解释了患者较低的外显率和较高的年龄相关患病率。PygmR50*/R50*小鼠中观察到的光感受器变薄加强了人类HMD与GSDV之间的关联。