GSK3α选择性抑制剂在附睾精子成熟过程中表现出的避孕功能的生理学基础

糖原合成酶激酶3α（GSK3α）已成为开发男性避孕药的潜在靶点。GSK3α（而非GSK3β）的全身性或睾丸特异性缺失会导致雄性不育。前期研究表明，GSK3α选择性抑制剂BRD0705可在杂合子小鼠中诱导可逆性不育。本研究表明，BRD0705在野生型雄性小鼠中诱导类似的不育。与BRD0705处理雄性交配的雌性小鼠在超数排卵后，生育结局基本不变。此外，在这些雌性中未观察到胎儿吸收的证据。处理小鼠的精子计数未改变；然而，在其通过附睾的过程中出现了形态学缺陷。GSK3α抑制剂影响了附睾精子中与该酶催化活性相关的通路。对抑制剂处理小鼠精子的磷酸化蛋白质组学分析显示，超过50种参与运动、代谢和生育等功能的蛋白质的磷酸化发生了显著改变。在高度低磷酸化的蛋白质中，有四种可能是GSK3的底物（即AKAP4、NT5C1B、SPATA18和TRA2B）。对BRD0705处理小鼠生精小管的分析显示精子发生正常，表明该药物未影响发育中的生精细胞。然而，减数分裂后生殖细胞的体外暴露证明了它们对该抑制剂的易感性。因此，BRD0705仅在翻译后水平表现出非基因组效应。这些发现支持通过BRD0705抑制GSK3α作为一种非激素、按需和可逆的男性避孕策略。