心血管药物治疗中的降尿酸治疗：从孟德尔随机化数据到心-肾-代谢风险调控

目的：血清尿酸（SUA）和高尿酸血症已重新成为痛风之外的心血管（CV）风险决定因素。本综述整合流行病学、孟德尔随机化（MR）和药理学证据，以界定SUA和降尿酸治疗（ULT）在当代CV药物治疗中的作用。方法与结果：我们综合了基于人群的研究、MR和药物靶点MR分析，以及黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOIs）、促尿酸排泄药/URAT1抑制剂、生物尿酸酶和具有尿酸调节作用的CV药物的随机试验。高尿酸血症普遍且不断上升，常与肥胖、高血压、糖尿病和慢性肾脏病（CKD）密切相关。较高的SUA与冠状动脉疾病、心力衰竭、卒中、心-肾-代谢综合征和死亡率相关，具有非线性风险关系和性别、年龄特异性阈值。孟德尔随机化提示遗传性升高的SUA对血压、冠状动脉疾病和晚期CKD有适度因果贡献，部分通过血流动力学、肾脏和炎症通路介导。在药理学上，XOIs、URAT1抑制剂和尿酸酶在动力学和安全性方面存在差异。然而，大型试验和真实世界队列显示，在无症状高尿酸血症、稳定性缺血性心脏病、慢性心力衰竭或CKD中，将ULT加入指南导向治疗并未一致减少CV事件。观察性数据提示，长期、足量给药的XOIs和高累积促尿酸排泄暴露可能降低冠状动脉风险。结论：血清尿酸是心-肾-代谢生物标志物，在选定的心-肾-代谢表型中是合理的治疗靶点。然而，证据不支持在无症状高尿酸血症中常规使用ULT进行CV预防。降尿酸治疗应继续聚焦于痛风和症状性高尿酸血症，并采用表型导向策略识别最可能获益的无症状高尿酸血症患者。