前边缘皮层第5层GABA能神经元通过调节兴奋/抑制失衡介导慢性疼痛和记忆损害

背景：慢性疼痛可引起痛觉过敏和认知损害症状，并涉及神经回路的长期改变，导致皮层活动异常。GABA能信号尤其被认为是前额叶皮层内疼痛处理的相关组成部分。皮层回路改变并导致慢性疼痛和记忆损害的机制至今仍不清楚。方法：我们使用慢性压迫性损伤（CCI）在小鼠中建立慢性神经病理性疼痛模型，使用旷场实验、Y迷宫自发交替实验、新物体识别实验和Barnes迷宫评估小鼠的神经行为变化。采用全细胞膜片钳技术评估神经元的内在活动，使用光纤光度记录测量GABA能神经元的钙活动。采用在体多通道技术评估皮层兴奋性的改变。使用Western blot和免疫荧光测量激活转录因子4（ATF4）和神经元兴奋性的表达。结果：在本研究中，前边缘皮层第5层（PrL-L5）GABA能神经元活动的持续升高被证明可调节慢性疼痛和记忆损害。这种GABA能神经元活动升高通过影响锥体神经元的兴奋性而影响兴奋/抑制（E/I）失衡。抑制PrL-L5 GABA能神经元活动可逆转超敏反应和记忆缺陷。相反，光遗传学激活PrL-L5 GABA能神经元可在naive小鼠中诱导超敏反应和记忆损害。此外，ATF4通过影响GABA能神经元活动调节痛觉过敏和记忆损害。结论：我们揭示了一个皮层GABA能神经微回路，其通过影响锥体神经元的兴奋性调节E/I失衡，从而参与慢性疼痛和记忆损害。这些发现为慢性疼痛和记忆损害共病患者提供了靶向干预的新见解。