TDP-43：[GU]-转录组的守护者

TDP-43是一种普遍表达、主要位于核内的DNA/RNA结合蛋白，与包括肌萎缩侧索硬化（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）和阿尔茨海默病（AD）在内的神经退行性疾病相关。在这篇综述中，我们考察了TDP-43的结构和调控，这些特征如何影响其定位和功能活性，以及它们的破坏如何可能导致疾病。在TDP-43的多种功能中，对称为隐蔽外显子的非保守RNA序列的剪接抑制已成为人类疾病尤为核心的方面。TDP-43核耗竭和细胞质聚集是神经退行性疾病受累神经元和胶质细胞中已确立的病理特征，并且不断积累的证据表明，TDP-43介导的剪接抑制丧失在疾病症状出现前即已发生。RNA测序的进步使得系统鉴定隐蔽外显子包含成为TDP-43功能障碍的敏感标志物。在此，我们综合了当前对TDP-43生物学的认识，并整理了来自人类组织和实验模型的数据集，重点关注隐蔽剪接，为利用隐蔽外显子生物学更好地理解、检测和靶向TDP-43功能障碍提供资源。