肠道菌群失调通过GBP2b/GBP1在慢性结肠炎中促进心肌肥厚

背景：炎症性肠病（IBD）患者心血管疾病风险增加，但慢性肠道炎症与心脏功能障碍之间的联系机制仍不清楚。IBD以显著的肠道菌群失调为特征，我们假设这种失调驱动全身免疫失调并导致心脏功能障碍。方法：采用慢性结肠炎小鼠模型评估肠道菌群失调、全身免疫细胞代谢和心脏重构。通过超声心动图、组织学和分子分析评估心脏结局。使用粪便菌群移植、免疫细胞清除、外泌体转移、骨髓嵌合体、RNA-seq、共免疫沉淀、共聚焦显微镜和siRNA介导的基因沉默检测机制。结果：慢性DSS结肠炎诱导小鼠心脏功能障碍、肥厚和纤维化。这些变化伴随持续的肠道菌群失调、循环免疫细胞的代谢重编程和线粒体功能障碍。粪便菌群移植实验证明结肠炎相关菌群足以重编程全身免疫细胞并促进心脏功能障碍。免疫细胞清除研究确定巨噬细胞是结肠炎相关心脏损伤的关键介质。结肠炎增加全身脂多糖（LPS）易位，骨髓嵌合体实验证明造血系统TLR4信号是慢性结肠炎期间免疫细胞代谢重塑和心脏功能障碍所必需的。转录组分析确定鸟苷酸结合蛋白2b（GBP2b/GBP1，以下称为GBP1）是LPS-TLR4信号的关键下游效应因子。LPS刺激后，GBP1定位于线粒体，与DRP1和FIS1相互作用促进线粒体分裂、氧化应激并增强免疫细胞向心脏的迁移。此外，GBP1通过外泌体分泌，被心肌细胞摄取，促进肥厚重塑和心脏功能障碍。结论：这些发现确立LPS-TLR4-GBP1轴是结肠炎相关心血管功能障碍的关键驱动因素，并强调该通路作为降低IBD患者心血管风险的潜在治疗靶点。