PLP1触发的NOT门用以解决PSMA靶向前列腺癌治疗的神经毒性风险

背景：靶向在恶性肿瘤细胞上优先表达的抗原的实体瘤治疗面临反复出现的脱靶毒性挑战。前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种肿瘤相关抗原，表达于健康前列腺，并在前列腺癌中普遍上调。通过RNA-Seq也在中枢和周围神经系统（CNS和PNS）中检测到PSMA，其水平可能超过前列腺本身。CNS/PNS中PSMA的表达在肿瘤学领域很大程度上被忽视，且靶向PSMA的治疗药物可能对神经系统中的抗原本就有限的可及性。然而，许多在临床上活跃的PSMA靶向治疗药物会引起显著的神经毒性，在某些情况下甚至导致治疗相关死亡。方法：为保护表达PSMA的神经组织免受靶向、脱靶毒性，我们应用了一种使用基于LIR-1的抑制性受体的合成细胞NOT门。我们通过搜索基因组数据库中与PSMA在大脑中共表达的表面蛋白来选择NOT门靶抗原。结果：在此，我们证明蛋白脂质蛋白1（PLP1），一种表达于少突胶质细胞和雪旺细胞表面的蛋白，在CNS和PNS中与PSMA共表达。NOT门构建体（PSMA | PLP1 Tmod）在体外保护人少突胶质细胞免受PSMA CAR的细胞毒性。尽管PSMA在小鼠大脑中不以高水平表达，但我们显示PLP1 CARs在小鼠中诱导毒性，这与免疫治疗靶标的CNS/PNS表达构成严重风险的可能性一致。这种毒性被Tmod构建体（PLP1 | PLP1）减轻，其中PLP1 CAR替代了PSMA CAR，这是绕过PSMA在小鼠中问题性表达模式的原理验证。结论：总之，这些发现不仅突出了针对实体瘤免疫治疗中大脑表达抗原的潜在风险和益处，而且为PSMA CAR-Ts提出了一种具体的解决方案。