病例筛选与临床资料收集
识别伴MTOR突变和1号染色体缺失的嗜酸性RCC病例并收集临床信息
回顾性审查UChicago病理数据库2005-2024年，鉴定出2例伴MTOR突变和1号染色体缺失的嗜酸性RCC，通过电子病历回顾获取临床数据
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伴1号染色体缺失的MTOR突变嗜酸性肾细胞癌具有高转移潜能：进一步扩展TSC/mTOR通路突变肾肿瘤谱
MTOR-mutated eosinophilic renal cell carcinomas with loss of chromosome 1 and high metastatic potential: further expanding the spectrum of TSC/mTOR pathway mutated renal tumors
实验完整度
中包含2例患者肿瘤样本的形态学、IHC和NGS检测及临床随访，但无体外或动物功能验证。
主要模型
2例伴MTOR突变和1号染色体缺失的嗜酸性肾细胞癌患者肿瘤样本
重点核对
MTOR突变位点：Tumor #1为c.7279_7280delinsAA (p.L2427K)，VAF 57%；Tumor #2为c.4348_4368del (p.Y1450_W1456del)，VAF 27% 1号染色体缺失：通过CNV分析确认，两例均显示1号染色体缺失 免疫组化关键标志物：PAX8弥漫阳性、CD117弥漫阳性、vimentin阴性、CK7阴性、CK20阳性（Tumor #2弥漫>90%，Tumor #1局灶5-10%） 肿瘤分期与转移：Tumor #1为pT3aN1伴肝转移，Tumor #2为pT3aNx伴右侧肋骨转移和腔静脉旁淋巴结病 肿瘤突变负荷：Tumor #1为3.0 mutations/Mb，Tumor #2为1.2 mutations/Mb；均为微卫星稳定（MSS）
摘要
TSC/mTOR通路改变在多种肾肿瘤类型中反复出现，例如嗜酸性空泡状肿瘤（EVT）、肾脏低级别嗜酸细胞肿瘤（LOT）和嗜酸性实性及囊性（ESC）肾细胞癌（RCC）。近来，其他具有反复TSC/mTOR通路突变的肾肿瘤类型，如黄色瘤性巨细胞RCC和伴平滑肌瘤样间质的RCC，也已被描述，进一步扩展了TSC/mTOR通路突变肾肿瘤谱。迄今为止，大多数具有TSC/mTOR通路突变的肾肿瘤被报道为大多为惰性，仅有罕见转移病例。然而，本报告描述了两例伴1号染色体缺失的MTOR突变嗜酸性RCC（其中一例先前已作为病例报告发表）。肿瘤主要呈实性/巢状和片状生长模式，由具有丰富嗜酸性胞质、偶见空泡化、细胞膜明显和偶见核周透亮区的肿瘤细胞组成。肿瘤细胞显示明显核仁和圆形细胞核，核膜光滑。肿瘤偶见双核肿瘤细胞伴横纹肌样形态，可见显著玻璃样变间质和沙粒体样钙化区域，以及含蓝色颗粒的肿瘤细胞。免疫组化显示肿瘤弥漫性CD117阳性、vimentin阴性，CK7、Melan A和TFE3阴性。两例肿瘤CK20均阳性，一例弥漫表达，另一例局灶表达。下一代测序显示同时存在MTOR突变和1号染色体缺失。两例肿瘤均显示出转移潜能。总体而言，这些伴1号染色体缺失的MTOR突变嗜酸性RCC具有独特的形态学、免疫组化和分子特征以及高转移潜能，进一步扩展了TSC/mTOR通路突变肾肿瘤谱。由于该肿瘤具有在其他TSC/mTOR通路突变肾肿瘤中不常见的高转移潜能以及可能提供的mTOR抑制剂潜在治疗靶点，该肿瘤需要进一步研究。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 描述并进一步表征伴1号染色体缺失的MTOR突变嗜酸性肾细胞癌这一潜在独特类型，其具有高转移潜能，不同于其他TSC/mTOR通路突变肾肿瘤。
- 核心机制
- MTOR突变伴随1号染色体缺失导致肿瘤具有高转移潜能，具体机制文中未明确说明。
- 主要证据
- 两例患者肿瘤样本的形态学显示实性/巢状生长、嗜酸性胞质、明显核仁，免疫组化显示CD117弥漫阳性、vimentin/CK7阴性、CK20阳性，NGS显示MTOR突变和1号染色体缺失，临床随访显示转移。
- 研究意义
- 扩展了TSC/mTOR通路突变肾肿瘤谱；识别该RCC类型对患者随访、监测和潜在mTOR抑制剂治疗靶点可能具有临床意义。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
组织病理学与免疫组化分析
评估肿瘤形态学和免疫表型特征
由两位泌尿生殖病理专家复审H&E和IHC切片，使用自动免疫染色仪进行IHC染色，检测vimentin、pankeratin AE1/AE3、CK7、CK20、HMB45、Melan-A、PAX8、CD117、SDHB、TFE3、CD10和GATA3
下一代测序
检测基因突变和拷贝数变异
选择代表性FFPE块，使用UChicago Medicine OncoPlus panel（靶向1005个癌症相关基因，其中168个临床报告）进行NGS，DNA提取、定量、文库制备和测序按已发表方法进行，使用CNV Kit14软件计算拷贝数，阈值：ARM average FC < 0.75为缺失，> 1.5为扩增
临床随访
评估患者治疗反应和疾病进展
对两例患者进行临床随访，记录治疗和转移情况：Tumor #1接受sunitinib、nivolumab、axitinib、yttrium-90微球和放疗，存活153个月；Tumor #2接受局部放疗，存活16个月
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 免疫组化 | Leica BOND-III | Leica | -- |
| BenchMark XT Ventana | Ventana | -- | |
| 波形蛋白 (M0725) | -- | M0725 | |
| 全角蛋白AE1/AE3 (MAB31412) | -- | MAB31412 | |
| CK7 (M7018) | -- | M7018 | |
| CK20 (M7019) | -- | M7019 | |
| HMB45 (M0634) | -- | M0634 | |
| Melan-A (M7196) | -- | M7196 | |
| PAX8 (10336-1-AP) | -- | 10336-1-AP | |
| CD117 (A4502) | -- | A4502 | |
| SDHB (ab14714) | -- | ab14714 | |
| TFE3 (354R-16) | -- | 354R-16 | |
| CD10 (NCL-CD10-270) | -- | NCL-CD10-270 | |
| GATA3 (390 M-16) | -- | 390 M-16 | |
| NGS | OncoPlus panel | UChicago Medicine | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 病例筛选 | 数据库审查时间范围：2005-2024年；机构：University of Chicago；病例数：2例；纳入标准：伴MTOR突变和1号染色体缺失的嗜酸性RCC 阅读提示：Methods: Study population |
| 组织病理学与免疫组化 | IHC panel：vimentin, pankeratin AE1/AE3, CK7, CK20, HMB45, Melan-A, PAX8, CD117, SDHB, TFE3, CD10, GATA3；染色仪器：Leica BOND-III & BenchMark XT Ventana；对照： appropriate controls 阅读提示：Methods: Histopathologic analysis and immunohistochemical staining; Figure 1 legend |
| 下一代测序 | NGS panel：OncoPlus，靶向1005个癌症相关基因，168个临床报告；拷贝数分析软件：CNV Kit14；缺失阈值：ARM average FC < 0.75；扩增阈值：ARM average FC > 1.5 阅读提示：Methods: Next-generation sequencing |
| 临床随访 | 随访时间：Tumor #1 153个月，Tumor #2 16个月；治疗：Tumor #1 sunitinib, nivolumab, axitinib, yttrium-90, 放疗；Tumor #2 放疗 阅读提示：Results: Clinical follow-up |