β2-糖蛋白I（APOH）中的编码单核苷酸多态性与自身抗体水平升高但静脉血栓栓塞风险降低相关

目的：抗β2-糖蛋白I（抗β2GPI）抗体是抗磷脂综合征的核心。APOH位点与抗β2GPI相关，但其因果变异和血栓风险意义仍不清楚。方法：我们对来自动脉粥样硬化多种族研究（MESA）的5,969名参与者的定量总抗β2GPI抗体水平进行了多祖先全基因组关联研究（GWAS）。使用两样本孟德尔随机化（MR）和贝叶斯共定位评估遗传决定的抗β2GPI水平与静脉血栓栓塞（VTE）风险之间的关系。通过精细定位和整合功能基因组分析优先考虑候选因果变异。使用分子动力学模拟研究结构效应。结果：我们在APOH位点识别出一个全基因组显著关联（领先SNP rs1801690-G，β = 0.21，p = 1.08 × 10−10）。矛盾的是，APOH位点与较高抗β2GPI水平相关的遗传变异与VTE风险降低相关（β = −0.25，p = 3.95 × 10−6；PP4 = 0.97），可能反映水平多效性而非真正的保护性抗体效应。精细定位和功能基因组学将错义变异rs1801690（W335S）优先为最可能的因果变异。分子动力学模拟支持双重效应机制，即W335S损害Domain V中的磷脂结合，同时增加Domains I-II中的表位暴露。结论：与较高抗β2GPI水平相关的APOH遗传信号矛盾地降低了VTE风险，可能由W335S通过表位可及性和磷脂结合破坏介导。这些发现提供了人类遗传学证据，表明DV的磷脂结合对于抗β2GPI介导的血栓形成至关重要。APOH基因型的临床效用值得进一步研究。