STUB1通过K63连接的泛素化稳定sirtuin 6以促进NRF2去乙酰化，从而增强脊髓损伤后的抗铁死亡能力

背景：脊髓损伤（SCI）是一种严重的创伤性病症，治疗方法有限。铁死亡是一种铁依赖性的受控细胞死亡类型，参与SCI病理过程。然而，SCI后调控铁死亡的分子机制仍不完全清楚。因此，本研究旨在阐明SIRT6在SCI后神经元铁死亡中的调控作用，鉴定其上游调节因子和下游靶点，并评估靶向该通路对功能恢复的治疗潜力。方法：在SCI小鼠模型和原代神经元中评估铁死亡标志物。通过慢病毒载体和腺相关病毒载体调控Sirtuin 6（SIRT6）表达。通过免疫沉淀结合质谱和共免疫沉淀鉴定蛋白质相互作用。使用泛素突变体进行泛素化测定。使用核转录因子红系2相关因子2敲除（NRF2-KO）小鼠进行体内验证。通过Basso小鼠量表评分、转棒试验、足迹分析和肌电图评估功能恢复。结果：SCI后以及erastin诱导的铁死亡过程中，SIRT6表达下调。SIRT6过表达抑制铁死亡并触发功能恢复，而SIRT6抑制则加剧这些效应。机制上，SIRT6与NRF2相互作用并使其去乙酰化，促进其核转位和抗氧化基因激活。STIP1同源性和含U-box蛋白1（STUB1）被鉴定为上游调节因子，通过其U-box结构域与SIRT6物理相互作用。STUB1通过促进K63连接的泛素化稳定SIRT6，保护其免受蛋白酶体降解。STUB1过表达抑制铁死亡并改善功能恢复，这些效应被SIRT6敲低或NRF2-KO所消除。结论：STUB1/SIRT6/NRF2轴代表一条新的调控通路，可抑制神经元铁死亡并促进SCI后功能恢复。靶向该轴可能为SCI提供一种前瞻性治疗策略。