EBNA1381-452与交叉反应性抗体应答揭示多发性硬化症的免疫特征

背景与目的：EB病毒（Epstein-Barr virus）感染是多发性硬化症（MS）发病的前提条件。近期证据发现了针对EB病毒核抗原-1（EBNA1AE；替代表位，氨基酸残基381–452）肽段的抗体应答，该区域具有与多种自身抗原交叉反应的潜力。目前尚不清楚该抗体应答是否为MS病理的驱动因素。脑脊液（CSF）中EBNA1交叉反应性IgG应答的存在及其与疾病活动的相关性可能为这一问题提供线索。本研究旨在表征临床明确定义的MS患者队列外周血和CSF中的EBNA1AE应答，并确定交叉反应性抗体应答是否与疾病特征相关。方法：在这项横断面研究中，我们使用间接ELISA在未治疗复发起病型MS患者（n=211）和健康配偶对照（n=63）血浆中定量了针对EBNA1AE区域4条20-mer肽段及其相应自身抗原的IgG反应性。我们将该分析扩展至61例MS患者的配对血清-CSF样本，以确定鞘内IgG应答。结果：我们观察到针对EBNA1AE及相应自身抗原的抗体应答增加，支持MS外周血中的EB病毒分子模拟。对9种表位特异性IgG应答进行降维和聚类分析，识别出3种不同的外周免疫特征：EBNA1AE高交叉反应型、EBNA1AE高选择性型和EBNA1AE低型，表明高EBNA1AE应答并不一定与高自身抗原IgG应答相关。交叉反应型特征表现为对所有EBNA1AE表位及其相应自身抗原的反应性升高，在MS中富集。近期经历临床复发的患者中观察到针对多个EBNA1AE表位的IgG应答增加。这些免疫特征在配对血清-CSF队列的血清中得到确认。与EBNA1AE高交叉反应型免疫特征相关的IgG的Reiber抗体指数提示鞘内合成。讨论：我们的发现为EBNA1AE分子模拟在MS病理中作用的累积证据做出了贡献，并证明了MS患者中EBNA1AE导向的免疫应答的异质性，在交叉反应性和鞘内富集方面存在差异。