MRI确诊腔隙性卒中的代谢标志物：观察性与孟德尔随机化分析

背景与目的：腔隙性卒中由脑小血管病（SVD）引起，是血管性痴呆和认知衰退的主要原因。我们旨在评估代谢物与腔隙性卒中、SVD神经影像标志物及认知的关联，以帮助阐明SVD的发病机制。方法：在一个由英国卒中中心招募的MRI确诊腔隙性卒中病例和无关医院对照组成的临床队列中，我们使用NMR光谱法检测了250种血清代谢物。我们研究了代谢物与MRI确诊腔隙性卒中、神经影像标志物和认知障碍的关联。我们还对每种代谢物进行了全基因组关联分析，并应用双向孟德尔随机化（MR）来探究因果关系。结果：在2,408名参与者中，有1,456例腔隙性卒中病例（平均年龄62[SD 12]；34%女性）和952名对照（平均年龄57[SD 6]；38%女性）。观察性分析确定了211种代谢物与腔隙性卒中显著相关。MR分析发现了支持其中2种代谢物——甘氨酸和中等低密度脂蛋白（LDL）内胆固醇占总脂质的比例（%C/Total in M-LDL）——与2种不同的腔隙性卒中亚型（孤立性腔隙性梗死（ILI，1个腔隙性梗死且Fazekas分级<2）和多发腔隙性梗死和/或脑白质疏松（MLI/LA，>1个腔隙性梗死和/或Fazekas分级≥2））存在因果关联的显著证据。甘氨酸与ILI呈负相关（OR: 0.704, 95% CI 0.585–0.848），%C/Total in M-LDL与MLI/LA呈负相关（OR: 0.541, 95% CI 0.401–0.730）。在观察性分析中，5种代谢物（总S-高密度脂蛋白[HDL]、S-HDL浓度、S-HDL中的磷脂（PL）、L-LDL中的%CE/Total和乳酸）与执行功能和处理速度显著相关。MR分析还提示遗传决定的ω-3/总脂肪酸水平与2种SVD的弥散张量成像标志物相关。总体而言，在观察性和MR分析中，最稳健和一致的关联是甘氨酸和%C/Total in M-LDL与腔隙性卒中亚型的关联。讨论：我们发现了甘氨酸和中等LDL内胆固醇占总脂质的比例与MRI确诊腔隙性卒中的不同亚型呈负相关。这些发现揭示了与腔隙性卒中亚型相关的代谢组学特征，可能为未来SVD发病机制和生物标志物开发的研究提供信息。