吸入式靶向RAGE的siRNA治疗肺部炎症：一项首次人体随机试验

晚期糖基化终产物受体（RAGE）是一种多配体受体，在肺I型肺泡细胞中大量表达，可在多种肺部疾病（包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病）中放大并维持先天免疫反应。在此，我们开发了ARO-RAGE，一种吸入式、靶向肺上皮的siRNA，针对肺部RAGE mRNA。来自大鼠哮喘、慢性阻塞性肺疾病和急性肺损伤模型的临床前数据，以及用于评估炎症反应的小鼠模型数据，均表明RAGE被深度且持久地沉默，从而限制了肺部炎症。在猕猴中，ARO-RAGE使肺组织中膜结合型RAGE水平和血清中可溶性RAGE（sRAGE）水平呈剂量依赖性降低；此外，支气管肺泡灌洗液显示给药后sRAGE水平下降，与肺膜结合型RAGE被强效沉默一致。随后我们在一项1/2a期、随机、双盲、安慰剂对照试验中测试了ARO-RAGE，该试验旨在评估安全性及耐受性（主要终点）、药代动力学（次要终点）和药效学（探索性终点）。在健康志愿者（总数n=58，男性n=14）和哮喘患者（总数n=19，男性n=6）中，吸入ARO-RAGE安全且耐受性良好。在两个队列中均未观察到胸部X线检查结果、肺功能测试或全身炎症标志物出现临床相关变化。ARO-RAGE的血浆水平较低，与药物滞留于肺部及极低的全身生物利用度一致。血清和支气管肺泡灌洗液中sRAGE水平呈持久且剂量依赖性的下降，表明肺部靶点结合有效。总之，这些结果证明了一种吸入式、靶向上皮的治疗性siRNA可安全地肺部递送并实现靶点结合，支持ARO-RAGE的持续临床开发。ClinicalTrials.gov注册号：NCT05276570。