多发性硬化症患者利妥昔单抗治疗后迟发性中性粒细胞减少症：一项回顾性多中心队列研究中的发病率、预测因素和结局

背景与目的：迟发性中性粒细胞减少症（LON）是一种罕见的、短暂的中性粒细胞绝对计数（ANC）降低，与抗CD20治疗相关。在多发性硬化症（MS）中，关于其严重程度、感染结局和预测因素的数据仍然有限。我们旨在确定接受利妥昔单抗治疗的MS患者（pwMS）中LON的发病率、特征和预测因素。方法：我们开展了一项基于注册的回顾性多中心队列研究，纳入2008年至2024年间在瑞典暴露于利妥昔单抗的pwMS。任何LON定义为利妥昔单抗启动后至少30天出现ANC<1,500个细胞/μL。3-4级LON定义为ANC<1,000个细胞/μL，并记录这些事件的感染并发症。发病率（IR）按每1,000人年计算，事件时间以中位数（四分位距[IQR]）汇总。使用带有时间依赖协变量的Cox回归和二元逻辑回归评估LON事件的预测因素。结果：在2,686名利妥昔单抗暴露的pwMS中，6.2%（n=165）在中位随访7.8年（IQR 5.7-9.8）期间经历了至少1次LON事件。任何LON（2-4级）的IR为10.1/1,000人年（95% CI 8.6-11.8）；首次事件的中位时间为360天（IQR 112-1,017）。大多数事件为轻度，5.3%（2级，n=142）。3-4级LON发生于1%（23人；36次事件），IR为2.1/1,000人年（95% CI 1.4-2.9）。在3-4级LON事件中发生了10例感染，其中8例分类为严重。所有发生感染性3-4级LON事件的个体（48%）在住院、抗生素/抗病毒药物和/或粒细胞集落刺激因子治疗后恢复。89%（32/36）的3-4级事件中重新尝试了利妥昔单抗：14例复发，2例合并感染。在时间依赖Cox模型中，较高的累积利妥昔单抗暴露（HR 0.87，95% CI 0.81-0.93）和既往注射剂治疗（HR 0.66，95% CI 0.45-0.96）与任何LON的风险降低相关。对3-4级LON的探索性二元分析显示与既往那他珠单抗（比值比[OR] 2.8）和较高的体重指数（OR 0.87）相关，但在时间-事件模型中未得到证实。讨论：在这个大型真实世界队列中，高级别LON（3-4级）事件罕见，且常合并感染。轻度（2级）LON事件通常波动且临床上一般无事件。重新尝试利妥昔单抗很少合并严重不良事件。LON的预测仍然具有挑战性，突显了抗CD20治疗期间感染警惕性的重要性。