奥希替尼治疗携带不同EGFR罕见变异的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）：来自意大利生物标志物ATLAS数据库的真实世界数据

背景：罕见EGFR突变（ucEGFR mut）占非小细胞肺癌（NSCLC）中表皮生长因子受体（EGFR）致癌变异的10%-15%，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性存在异质性。材料与方法：从意大利ATLAS注册数据库回顾性收集携带ucEGFR突变（排除ex20插入）并接受一线奥希替尼治疗的晚期NSCLC患者的临床、病理和分子数据。结果：2019年1月至2025年1月，共纳入212例患者。中位年龄为69岁（范围24-90）；61.3%为女性，47.6%有吸烟史。外显子19缺失/插入（ex19 delins）是最常见的ucEGFR突变（55.7%），其次是L816Q（10.8%）、G719X（8.5%）和D761N（7.5%）。肿瘤蛋白p53和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α（PIK3CA）共突变分别见于43.3%和10.4%的病例。总体缓解率（ORR）为66%[95%置信区间（CI）58-73]，中位无进展生存期（mPFS）为18.3个月（95% CI 14.6-19.7），中位总生存期（mOS）为34.5个月（95% CI 26.1-42.9）。携带ex19 delins的患者较其他ucEGFR突变患者显示出更优的结局：ORR（74.3%对55%，P = 0.007）、mPFS（25.3对12.6个月，P = 0.001）和mOS（41.7对30.4个月，P = 0.03），以及不同的耐药机制。可靶向的获得性改变（间充质-上皮转化扩增和C797S突变）主要在ex19 delins患者中检测到，导致主要在该亚组中使用二线分子匹配治疗。携带ex19 delins的患者与从ATLAS注册数据库中提取的携带常见外显子19缺失（ELREA）的患者队列相比，显示出相似的生存结局（25.3对25.4个月，P = 0.55）和耐药模式。在ex19 delins中，起始于密码子746的变异较起始于密码子747的变异获得更长的生存期。结论：奥希替尼在不同ucEGFR突变中表现出疗效和耐药机制的显著差异。值得注意的是，ex19 delins显示出与经典外显子19缺失相当的生存结局和耐药模式，尽管奥希替尼敏感性因缺失-插入起始密码子不同而存在异质性。