Atezolizumab联合Varlilumab（CDX-1127）联合或不联合Cobimetinib治疗经治不可切除胆道癌的随机II期研究

目的：在程序性细胞死亡配体1（PD-L1）阻断基础上加入MEK抑制（MEKi）可改善晚期胆道癌患者的无进展生存期（PFS）。尽管MEK抑制剂可能增加肿瘤细胞免疫原性，但它们可能损害T细胞致敏/效应功能，从而限制联合疗效。我们假设加入CD27激动剂可恢复T细胞功能并增强该联合方案中的抗肿瘤免疫。患者与方法：我们开展了一项随机II期试验，评估atezolizumab（840 mg，静脉注射，第1天和第15天）联合CD27共刺激单克隆抗体（CDX-1127/varlilumab，3 mg/kg，静脉注射，第1天和第15天），联合或不联合MEK抑制剂（cobimetinib，60 mg，口服，每日，第1–21天，第22–28天停药），用于至少接受过一种转移性治疗后不可切除的胆道癌。总体缓解率（ORR）和PFS为共同主要终点。CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的治疗相关变化为主要相关性结局。结果：试验在预设的期中ORR分析后提前关闭。关闭时共入组57例患者（cobimetinib+atezolizumab+varlilumab（CAV）组n=29；atezolizumab+varlilumab（AV）组n=28）。大多数（67%）为肝内胆管癌，32%既往接受过免疫治疗。两种方案耐受良好，未出现新的安全性信号。客观缓解罕见[0%（CAV）；3.8%（AV）]。中位PFS（mPFS）分别为2.40（CAV）和1.84（AV）个月[风险比（HR），0.67；95%置信区间（CI），0.38–1.18]。在既往接受过免疫治疗的患者中，mPFS分别为3.62（CAV）和1.84（AV）个月（HR，0.54；95% CI，0.18–1.62）。与AV治疗相比，CAV治疗增加了肿瘤内CD8+ T细胞密度。结论：atezolizumab和varlilumab联合或不联合cobimetinib是安全的，但在后线治疗的胆道癌中均未显著改善结局。相关性组织研究验证了临床前工作，即MEKi增加CD8+ TIL。