ATP1A3变异、可变外显的短QT间期与致死性室性心律失常

重要性：儿童交替性偏瘫（AHC）是一种可由ATP1A3编码的钠钾腺苷三磷酸酶α3（ATP1A3）致病性变异引起的疾病。虽然AHC主要是一种神经系统疾病，但部分个体发生可能与非致命性心律失常相关的突发不明原因死亡（SUD）。目的：确定ATP1A3变异对心脏电生理的影响，以及致死性室性心律失常是否与AHC患者的SUD相关。设计、设置和参与者：在这项来自10个国家12个中心的国际多中心病例对照研究中，AHC患者按ATP1A3变异状态（阳性 vs 阴性）分组，并进一步分为最常见AHC变异亚组（D801N、E815K、G947R和其他）。建立健康对照队列进行比较。由2名儿科心脏电生理学家独立进行盲法手动测量QT间期和校正QT间期（QTc）。从携带ATP1A3 D801N变异的AHC患者中衍生诱导多能干细胞心肌细胞（iPSC-CMD801N细胞）。数据分析于2022年4月至6月进行。暴露：存在ATP1A3变异。主要结局和测量指标：主要结局为QTc。提取包括生存在内的结局，并将变异映射到冷冻电镜结构图上。使用iPSC-CMD801N细胞在体外验证心室复极和心律失常易感性。结果：在纳入的222名个体中（148名AHC患者和74名对照），诊断性心电图时的平均（SD）年龄为11.0（9.4）岁，119名（54%）为女性。AHC队列由148名基本无关的先证者组成（诊断性心电图时的平均[SD]年龄为11.5[10.5]岁）。其中，123名个体为ATP1A3基因型阳性，包括35名（28%）携带D801N变异，21名（17%）携带E815K变异，8名（7%）携带G947R变异，8名（7%）携带功能丧失变异。携带D801N变异的先证者平均（SD）QTc较短（381.8[36.6]毫秒；24名[69%]QTc<370毫秒），与携带E815K变异者（393.6[43.1]毫秒；P=.001；4名[19%]QTc<370毫秒）、携带G947R变异者（388.4[26.5]毫秒；P=.02；1名[13%]QTc<370毫秒）、携带功能丧失变异者（403.0[33.5]毫秒；P<.001；1名[13%]QTc<370毫秒）、所有其他变异者（387.8[37.1]毫秒；P<.001；44名[86%]QTc<370毫秒）和健康对照（415.4[21.0]毫秒；P<.001；0名QTc<370毫秒）相比。3名D801N阳性个体发生主要心脏事件，而所有其他个体发生0次主要心脏事件（P=.02）。在QTc最短的个体中发现的D801N变异和4种罕见变异（D805N、P323S、S772R和C333F）定位于ATP1A3的钾结合结构域。与对照相比，iPSC-CMD801N细胞系显示动作电位时程缩短、平均舒张电位升高和延迟后除极。结论与意义：近70%的ATP1A3 D801N变异个体具有短QTc（<370毫秒），且室性心律失常与心脏骤停之间存在关联。这可能构成AHC中SUD的病因基础。