SGLT2抑制剂减轻急性顺铂诱导的低镁血症中的肾脏镁流失并对髓袢升支粗段和远曲小管产生影响

要点：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂恢复了顺铂处理大鼠的血清镁水平。恩格列净逆转了顺铂诱导的髓袢升支粗段中Na+-K+-Cl−协同转运蛋白2抑制和claudin-16下调。恩格列净减轻了远曲小管面积减少，使NaCl协同转运蛋白功能正常化，并恢复了瞬时受体电位melastatin 6表达。背景：顺铂是一种化疗药物，可诱导肾脏镁流失和低镁血症。近期研究表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可升高伴或不伴糖尿病患者的血清镁浓度。我们假设钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂恩格列净通过作用于髓袢升支粗段和远曲小管（镁重吸收的关键部位）来减轻急性顺铂诱导的低镁血症。方法：成年雄性Wistar大鼠每周接受顺铂（2.5 mg/kg）或生理盐水（溶媒）治疗，持续5周。3周后，大鼠被随机分配接受恩格列净（10 mg/kg/天）或水（溶媒）治疗接下来的15天。结果：顺铂处理大鼠出现显著低镁血症，镁分数排泄增加。恩格列净治疗降低了镁分数排泄并恢复了血清镁水平。在髓袢升支粗段中，顺铂处理大鼠的Na+-K+-Cl−协同转运蛋白2丰度较高，但磷酸化NKCC2和claudin-16水平低于恩格列净处理的顺铂大鼠，后者的蛋白水平与对照组相似。相比之下，髓袢升支粗段中claudin-19丰度在顺铂处理大鼠中高于对照组，且不受恩格列净治疗影响。在远曲小管中，顺铂处理大鼠显示NaCl协同转运蛋白、镁通道瞬时受体电位melastatin 6和NCC磷酸化丰度降低，所有这些均被恩格列净挽救。出乎意料的是，顺铂处理大鼠的TRPM7 mRNA表达和蛋白丰度高于恩格列净处理的顺铂大鼠，后者的水平与对照组相似。使用呋塞米或氢氯噻嗪的利尿剂激发试验证实顺铂处理大鼠的NKCC2和NCC活性降低。然而，对照组和恩格列净处理的顺铂大鼠对呋塞米或氢氯噻嗪的利钠反应没有差异。免疫组织化学提示恩格列净逆转了顺铂诱导的远曲小管重塑。结论：恩格列净减少顺铂处理大鼠的肾脏镁流失并恢复血清镁，可能通过逆转髓袢升支粗段中NKCC2抑制和claudin-16下调，同时使远曲小管中NCC功能正常化并恢复瞬时受体电位melastatin 6表达来实现。