解码原发性开角型青光眼：一种识别可成药效应基因的多组学方法

目的：全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出众多原发性开角型青光眼（POAG）风险位点，但大多数位于非编码区，功能尚不明确。将这些位点映射到效应基因有助于阐明疾病机制、鉴定功能保守的变异、通过减少群体特异性噪声改进跨祖先风险预测，并发现共享的治疗靶点。方法：本研究将欧洲POAG GWAS与六种多组学分子数量性状位点（xQTLs）通过多性状共定位进行整合，以鉴定候选效应变异，并通过遗传风险评分（GRS）分析评估其跨群体相关性，通过药物靶点优先级评估其治疗潜力。结果：我们鉴定出25个与至少一种xQTLs共定位的POAG效应变异。在非欧洲人群中，效应变异与欧洲人的效应量相关性比非共定位变异更强（Pearson r2 = 非洲0.85 vs. 0.71；东亚0.81 vs. 0.69；拉丁美洲0.91 vs. 0.75）。效应变异在各人群间的等位基因频率变异也较小（平均四分位距[IQR] = 0.15 vs. 0.20）。基于效应变异的遗传风险评分在非欧洲人群中与基于全基因组显著单核苷酸多态性（SNP）的GRS表现相当。药物优先级分析鉴定出锌、铜、舒尼替尼、普罗布考和阿司咪唑作为POAG及其亚型的潜在共同治疗药物。结论：我们的发现为青光眼的分子机制提供了更深入的见解，并为开发更稳健的GRS模型和广泛有效的POAG治疗策略提供了效应变异。