单核细胞Dll4促进HIV感染者的全身性炎症

背景：在HIV感染者（PLWH）中，持续性全身性炎症驱动包括心脑血管疾病在内的合并症。单核细胞介导的炎症，而非T细胞活化，是慢性炎症的主要驱动因素。然而，其潜在机制仍不清楚。在这里，我们研究了delta样配体4（Dll4）-Notch信号在单核细胞介导的炎症中的作用。方法：在临床标本中，我们定量了单核细胞膜结合型Dll4（mDll4）的表达和血浆中细胞外Dll4（exDll4）的水平。我们还分析了PLWH中循环exDll4与单核细胞亚群之间的关联。在体外，用脂多糖（LPS）或肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激人原代单核细胞、内皮细胞和T细胞，以评估Dll4 mRNA和蛋白表达以及exDll4分泌。在Dll4沉默后进行RNA测序以确定下游信号通路。此外，通过分子和功能研究检查了Dll4-Notch1信号对干扰素相关基因表达、单核细胞粘附和跨内皮迁移的影响。结果：男性和女性PLWH均表现出显著增加的mDll4表达、Dll4-Notch1信号激活以及增加的Notch靶向炎症因子。尽管PLWH中单核细胞mDll4不因性别而异，但与未感染HIV的个体相比，男性（而非女性）的血浆exDll4显著升高。在男性PLWH中，血浆exDll4水平与单核细胞mDll4表达平行。在男性PLWH中，循环exDll4与促炎单核细胞正相关，与经典单核细胞负相关。在机制上，LPS或TNF-α强烈增加人原代单核细胞中Dll4 mRNA和蛋白表达，并伴随单核细胞分泌exDll4，但内皮细胞或T细胞不分泌。Dll4沉默后的RNA测序显示，Dll4-Notch信号抑制由干扰素和NF-κB调控的广泛抗病原体程序，以及细胞运动相关基因。在分子水平上，Dll4激活Notch1，上调Hes1，与信号转导和转录激活因子（STATs）形成异源三聚体，并抑制干扰素通路相关基因表达。在功能上，Dll4缺失显著减少单核细胞粘附和跨内皮迁移。结论：促炎信号上调单核细胞中的Dll4并激活Dll4-Notch信号，从而抑制抗病毒反应并增强单核细胞跨内皮迁移。总之，这些效应维持了两性PLWH的全身性炎症。我们的数据确定单核细胞来源的Dll4是全身性炎症的有前景的生物标志物和治疗靶点。