构建病例-队列研究样本
在EPIC-Potsdam队列中建立具有遗传和表观遗传数据的病例-队列，以高效进行分子表型分析
从提供血样的26437名参与者中随机抽取2500人亚队列，纳入随访至2005年8月31日的全部820例新发T2D病例；排除基线流行糖尿病、血样不足、随访缺失、能量摄入不合理及缺失遗传或DNAm数据者后，最终遗传数据样本2204人（750例病例，71例重叠），表观遗传数据样本1065人（676例病例，26例重叠）
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表观遗传和遗传因素对饮食质量与2型糖尿病发病关联的修饰作用：EPIC-Potsdam队列研究
Epigenetic and genetic factors modifying the association between diet quality and incident type 2 diabetes: the EPIC-Potsdam cohort
实验完整度
中前瞻性病例-队列设计，血液DNA甲基化分析和基因分型，Cox比例风险模型及交互作用检验，含敏感性分析。
主要模型
EPIC-Potsdam队列病例-队列（遗传数据亚样本2204人，750例新发T2D） EPIC-Potsdam队列病例-队列（表观遗传数据亚样本1065人，676例新发T2D）
重点核对
饮食质量评估：AHEI-2010、DASH、MedPyr、DII四种膳食指数，Cox模型按连续（每1-SD）及五分位分析 DNA甲基化风险评分（MRS）：Cheng等开发的评分，144个CpG位点，z标准化；Cox模型额外校正血细胞比例 多基因风险评分：Suzuki-PRS、Smith-PRS全局评分及pPRS（Suzuki-pPRS 8个、Smith-pPRS 14个） 交互作用检验：乘法交互项（DQI × PRS/MRS），AHEI-2010、MedPyr、DASH按连续变量建模，DII按三分位分类，FDR校正（按DQI分别校正） 敏感性分析：排除基线心梗/卒中、排除基线HbA1c≥6.5%、额外校正BMI、HbA1c、TG和HDL-C
摘要
背景：健康饮食对预防2型糖尿病（T2D）的益处已确立。目前尚不清楚此类建议是否应根据个体对疾病的易感性针对特定亚组进行定制。本研究旨在评估饮食质量与T2D风险的关联在不同遗传或表观遗传易感性亚组之间是否存在差异。方法：我们使用了欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）-Potsdam队列中的病例-队列研究数据（具有遗传数据的随机亚样本2204名参与者，750例确诊的新发T2D病例；具有表观遗传数据的随机亚样本1065名参与者，676例确诊的新发T2D病例）。使用替代健康饮食指数（AHEI-2010）、终止高血压膳食疗法（DASH）、膳食炎症指数（DII）和地中海饮食金字塔评分（MedPyr）评估饮食质量。使用血液DNA甲基化风险评分（MRS）反映表观遗传风险。使用全局多基因风险评分（PRS）和通路特异性多基因风险评分（pPRS）表征遗传风险。使用Cox比例风险模型评估风险评分对饮食质量-糖尿病风险关联的修饰作用。结果：较高的AHEI-2010依从性与较低的T2D风险相关，而较高的MRS、PRS和pPRS如预期般提示该人群风险较高。我们检测到MRS对AHEI-2010（p = 0.008）、MedPyr（p < 0.0001）和DII（p = 0.010）的饮食质量-T2D关联具有显著修饰作用，但仅AHEI-2010 × MRS交互作用在所有敏感性分析中稳健。然而，我们未发现饮食质量与遗传风险之间存在交互作用的证据。结论：健康饮食与T2D的关联可能取决于血液DNA甲基化谱所捕获的糖尿病风险，但似乎不取决于T2D的遗传易感性。在考虑临床应用之前，需要在独立人群中进一步确认MRS的效应修饰作用。补充信息：在线版本包含补充材料，可在https://doi.org/10.1186/s12933-026-03356-0获取。关键词：饮食质量，2型糖尿病，多基因风险评分，甲基化风险评分
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 健康饮食对T2D的益处是否受遗传或表观遗传因素修饰？
- 核心机制
- 血液DNA甲基化谱可能反映了累积代谢负担和基因-环境交互，从而影响个体对饮食的代谢响应及T2D风险；而遗传易感性是稳定的，不修饰饮食质量与T2D的关联。
- 主要证据
- 在EPIC-Potsdam病例-队列中，MRS与AHEI-2010（p=0.008）、MedPyr（p<0.0001）和DII（p=0.010）存在显著乘法交互，但仅AHEI-2010 × MRS在全部敏感性分析中稳健；未发现饮食质量与任何PRS或pPRS的显著交互。
- 研究意义
- 研究提示健康饮食与T2D的关联可能取决于血液DNA甲基化所捕获的风险，但不依赖于遗传易感性；作者指出这些发现是假设生成性的，需在独立人群中进一步验证才能考虑临床应用。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
评估饮食质量
使用四种预设膳食指数评估习惯性饮食质量，为后续与T2D风险及与风险评分的交互分析提供暴露变量
使用基线149项半定量食物频率问卷评估过去12个月习惯性饮食摄入，计算AHEI-2010（9项，0-90分）、DASH（7项，7-35分）、MedPyr（15项，0-15分）和DII（29项）四种膳食指数
计算甲基化风险评分（MRS）
基于血液DNA甲基化数据构建MRS，以量化表观遗传风险并评估其与饮食质量的交互作用
使用Illumina 850k阵列生成DNAm数据，经meffil质控和标准化。采用Cheng等开发的T2D MRS，原评分含145个CpG位点，质控过滤和排除缺失位点后纳入144个。MRS为可用CpG位点的加权和，并z标准化（均值=0，SD=1）
计算多基因风险评分（PRS和pPRS）
基于基因型数据构建全局和通路特异性多基因风险评分，以评估遗传风险对饮食-T2D关联的修饰作用
使用PGS pipeline pgsc_calc通过自定义评分文件计算PRS和pPRS。采用两个既往研究的SNP选择和权重生成pPRS：Suzuki-pPRS（8个，硬聚类）和Smith-pPRS（14个，软聚类）。PRS和pPRS经基于秩的逆正态变换
评估饮食质量与T2D风险的关联
在前瞻性设计中评估四种膳食指数与T2D发病风险的关联
使用多变量Cox比例风险模型评估DQI评分与T2D风险的关联。DQI按连续（每1-SD增量）和分类（五分位，Q1为参照）建模。使用限制性立方样条检测非线性关联，似然比检验比较线性与样条模型。采用Prentice权重考虑病例-队列设计，以年龄为底层时间变量
检验饮食质量与风险评分的交互作用
评估MRS、PRS和pPRS是否修饰饮食质量与T2D风险的关联
在乘法交互分析中检验膳食评分与PRS/pPRS及MRS的交互作用。线性关联的DQI按连续变量建模，通过纳入乘法交互项（DQI × 连续PRS或MRS）评估交互。非线性关联的DQI（DII）按分类变量（三分位）建模，通过似然比检验比较含与不含交互项的模型。按DQI分别进行FDR校正
分层分析和敏感性分析
评估不同MRS和遗传风险分层下饮食质量与T2D的关联方向，并验证结果的稳健性
按MRS和遗传风险评分的三分位（基于亚队列分布）进行分层分析，评估四种DQI（高vs低三分位）与T2D的关联。敏感性分析排除基线心梗或卒中者；MRS额外进行两项敏感性分析：排除基线HbA1c≥6.5%者，以及额外校正BMI、HbA1c、TG和HDL-C
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| DNA甲基化分析 | Illumina 850k芯片 | -- | -- |
| DNA甲基化数据质控和标准化 | meffil | -- | -- |
| 多基因风险评分计算 | pgsc_calc | -- | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 研究设计和样本 | EPIC-Potsdam队列招募时间、年龄范围、病例-队列抽样方法、亚队列人数（2500）、随访截止日期（2005-08-31）、排除标准、遗传分析样本量（2204人，750例）和表观遗传分析样本量（1065人，676例） 阅读提示：Methods中Study design and population小节，Additional file 1: Supplementary Fig. 1 |
| 饮食质量评估 | FFQ项目数（149项）、四种膳食指数（AHEI-2010、DASH、MedPyr、DII）的具体组成、评分规则、取值范围及对原始指数的修改（AHEI-2010使用9项、DASH排除钠、DII选取29项） 阅读提示：Methods中Diet quality assessment小节，Additional file 1: Supplementary Table 1 |
| MRS计算 | DNAm数据平台（Illumina 850k）、质控和标准化方法（meffil默认设置）、CpG位点数（144个）、MRS权重来源（Cheng等）、z标准化（均值0，SD 1） 阅读提示：Methods中Methylation risk score for type 2 diabetes小节，Additional file 2: Supplementary File 1 |
| PRS和pPRS计算 | 基因分型方法、pgsc_calc pipeline、Suzuki-pPRS（8个）和Smith-pPRS（14个）的SNP选择和权重来源、秩-based逆正态变换 阅读提示：Methods中Polygenic risk scores for type 2 diabetes小节，Additional file 3和4 |
| 统计分析 | Cox模型校正变量集（Model 1：年龄、性别；Model 2：教育、体力活动、吸烟、能量、酒精）、Prentice权重、年龄作为时间变量、交互项建模方式、FDR校正策略、敏感性分析设计 阅读提示：Methods中Statistical analysis小节 |
| 交互作用检验 | DQI建模方式（线性按连续1-SD，DII按三分位）、乘法交互项、似然比检验、FDR校正按DQI分别进行、MRS分析额外校正血细胞比例 阅读提示：Methods中Statistical analysis小节，Additional file 1: Supplementary Tables 6-10 |