较长的哮喘病程与重度哮喘中痰液非T2生物标志物升高及T2炎症降低相关

Longer Asthma Duration Is Associated With Elevated Non-T2 Sputum Biomarkers and Reduced T2 Inflammation in Severe Asthma

作者信息Freda Yang, Sujin Seo, Takehiro Hasegawa, Chloe I Bloom, Nazanin Zounemat-Kermani, Pankaj K Bhavsar, Katie Raby, Ian M Adcock, Sungho Won, Tae-Bum Kim, Kian Fan Chung, Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcomes (U‐BIOPRED) Consortium, M I Abdel-Aziz, C Auffray, Y E Badi, P Bakke, A T Bansal, F Baribaud, S Bates, A F Behndig, E H Bel, J Bigler, B Billing, M J Boedigheimer, K Bønnelykke, J Brandsma, P Brinkman, E Bucchioni, D Burg, A Bush, M Caruso, R Chalekis, P Chanez, B Chaves, F K Chung, T Checa, C H Compton, J Corfield, D Cunoosamy, A D'Amico, B Dahlén, B De Meulder, R Djukanovic, V J Erpenbeck, D Erzen, K Fichtner, L J Fleming, E Formaggio, S J Fowler, U Frey, M Gahlemann, T Geiser, V Goss, Y Guo, S Hashimoto, J Haughney, G Hedlin, P W Hekking, T Higenbottam, J M Hohlfeld, C Holweg, I Horváth, P Howarth, A J James, R G Knowles, J Kolmert, J Konradsen, N Krug, N Lazarinis, C-X Li, M J Loza, R Lutter, A Manta, S Masefield, Maitland-van der Zee Anke-Hilse, J G Matthews, A Mazein, R J M Middelveld, M Miralpeix, C S Murray, J Musial, S Mu

PMID42423296

期刊Allergy

发布时间2026-09

DOI10.1111/all.70436

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实验完整度

高

U-BIOPRED和PRISM两个独立队列，血液和诱导痰多标志物检测，并分析12个月生物制剂缓解结局。

主要模型

U-BIOPRED重度哮喘成人队列（n=411） PRISM重度哮喘生物制剂起始患者队列（n=474）诱导痰样本血液和血浆样本

重点核对

U-BIOPRED中哮喘病程中位数23年（IQR 12–38），多变量模型校正年龄、性别、种族、BMI、吸烟状态和口服糖皮质激素剂量。 PRISM中哮喘病程中位数10年（IQR 5–20），12个月临床缓解采用0–4分序数评分，包含4项缓解标准。生物制剂分类：257例接受anti-IL-4Rα（dupilumab），127例接受anti-IL-5（mepolizumab），78例接受anti-IL-5Rα（benralizumab）。痰液CXCL9与缓解的探索性分析按哮喘病程分层：<20年和≥20年。 U-BIOPRED中19%样本因基线不可用而用1年随访样本替代。

摘要

背景：较长的哮喘病程可预测Type-2（T2）生物制剂治疗的重度哮喘患者未达到缓解，但其潜在机制尚不清楚。我们研究了哮喘病程与可能解释生物制剂差异反应的炎症生物标志物之间的关联。方法：我们分析了U-BIOPRED中重度哮喘成人的横断面数据。哮喘病程定义为从诊断到研究入组之间的年数。T2和非T2生物标志物在血液和痰液中测量。在PRISM这一生物制剂起始者验证队列中进行了相同的检测。多变量回归模型校正了年龄、性别、种族、BMI、吸烟和口服糖皮质激素剂量。在PRISM中探讨了病程相关生物标志物与12个月生物制剂缓解之间的关联。结果：在U-BIOPRED（n=411）中，中位哮喘病程为23年（IQR 12–38）。较长的病程与更高的非T2生物标志物相关，包括痰液CXCL9（β=0.024，95% CI 0.011–0.038）、痰液IL-6（β=0.024，95% CI 0.011–0.037）和痰液中性粒细胞（β=0.009，95% CI 0.001–0.017），但与更低的T2生物标志物相关，包括血浆periostin（β=−0.006，95% CI −0.009至−0.003）、嗜酸性粒细胞（血液：β=−0.002，95% CI −0.003至−0.001；痰液：β=−0.023，95% CI −0.035至−0.011）、痰液EDN（β=−0.032，95% CI −0.049至−0.014）和FeNO（β=−0.006，95% CI −0.010至−0.001）。PRISM（n=474）证实了这些关联。在哮喘病程≥20年的抗IL-4Rα治疗患者中，较高的痰液CXCL9与缓解降低相关（β=−1.73，95% CI −3.180至−0.276）。结论：较长的哮喘病程与气道非T2炎症升高以及全身和气道T2炎症降低相关。这凸显了气道生物标志物采样的重要性，并提示可能需要联合T2和非T2治疗策略才能在长期哮喘中实现缓解。

发现队列炎症谱与哮喘病程关联分析

识别与较长哮喘病程相关的血液和痰液炎症生物标志物。

分析U-BIOPRED重度哮喘成人基线临床、血液和诱导痰数据，测量18种痰液和24种血浆生物标志物，使用线性回归或Tweedie广义线性模型评估哮喘病程与log转化生物标志物水平的关联。

验证队列重复关联分析

在独立生物制剂起始重度哮喘队列中验证哮喘病程与炎症生物标志物的关联。

在PRISM队列中测量10种痰液、6种血浆和16种血清生物标志物，使用相同检测方法，重复多变量回归分析，并按韩国和英国人群分别拟合后使用逆方差加权荟萃分析合并。

当前临床生物标志物与哮喘病程关联分析

评估哮喘病程与临床常用T2和非T2生物标志物的关联。

分析血液嗜酸性粒细胞、血液中性粒细胞、总IgE、CRP、FeNO和诱导痰粒细胞百分比与哮喘病程的关联，在U-BIOPRED和PRISM中分别进行单变量和多变量回归。

痰液CXCL9与生物制剂12个月缓解结局探索性分析

探索基线病程相关生物标志物是否与生物制剂治疗12个月后临床缓解相关。

在PRISM中，对接受anti-IL-4Rα或anti-IL-5/5Rα生物制剂治疗的患者，使用累积logistic回归模型评估基线痰液CXCL9与12个月缓解评分的关联，模型包含哮喘病程与log转化生物标志物水平的交互项，并按生物制剂类别和哮喘病程（<20年、≥20年）分层。

敏感性分析

评估主要发现的稳健性，排除年龄、发病年龄、生物制剂暴露等潜在混杂影响。

在U-BIOPRED和PRISM中按哮喘发病年龄（儿童期<18岁 vs 成人期≥18岁）分层重复回归；计算方差膨胀因子评估哮喘病程与年龄的共线性；按中位年龄分层重复模型；在U-BIOPRED中排除基线接受omalizumab的参与者后重复主要模型。

实验环节	名称	品牌	货号
痰液、血浆和血清生物标志物检测	HISCL-5000全自动免疫分析仪	Sysmex	--
HISCL-800全自动免疫分析仪	Sysmex	--
IL-17水平检测	HI-1000全自动高灵敏度免疫分析仪	Sysmex	--

实验环节

名称

品牌

货号

痰液、血浆和血清生物标志物检测

HISCL-5000全自动免疫分析仪

Sysmex

HISCL-800全自动免疫分析仪

Sysmex

IL-17水平检测

HI-1000全自动高灵敏度免疫分析仪

Sysmex

环节	核对要点
发现队列U-BIOPRED人群与样本	纳入标准：年龄≥18岁、符合ATS/ERS重度哮喘标准、有哮喘发病年龄数据；排除标准：缺失哮喘病程数据。样本量n=411，中位年龄53岁，62%女性。阅读提示：Methods 2.1 Study Design and Population；Results 3.1 和 Table 1。
验证队列PRISM人群与生物制剂治疗	纳入标准：符合ATS/ERS重度哮喘、生物制剂初治并起始生物制剂治疗；随访12个月评估结局。样本量n=474。生物制剂类别：anti-IL-4Rα（dupilumab）257例、anti-IL-5（mepolizumab）127例、anti-IL-5Rα（benralizumab）78例。阅读提示：Methods 2.1 和 2.2；Results 3.4 和 3.5。
生物标志物检测	检测平台：HISCL-5000或HISCL-800（Sysmex）用于痰液、血浆和血清细胞因子/介质；HI-1000（Sysmex）用于IL-17。U-BIOPRED测量18种痰液和24种血浆标志物；PRISM测量10种痰液、6种血浆和16种血清标志物。阅读提示：Methods 2.2 Outcomes and Covariates。
哮喘病程定义	哮喘病程=基线访视年龄−哮喘诊断年龄。U-BIOPRED中位23年（IQR 12–38）；PRISM中位10年（IQR 5–20）。阅读提示：Methods 2.1；Results 3.1 和 3.4；Table 1。
临床缓解评估	PRISM中12个月临床缓解采用0–4分序数评分，基于4项标准：无口服糖皮质激素用于急性发作、维持口服糖皮质激素剂量≤5 mg、症状完全控制（UK ACQ<1.5；Korea ACT≥20）、FEV1占预计值≥80%或较基线改善≥10%。阅读提示：Methods 2.2 Outcomes and Covariates；Results 3.5。
统计模型与协变量	多变量模型校正年龄、性别、种族、BMI、吸烟状态（从不/既往/当前）和口服糖皮质激素剂量（泼尼松龙等效mg/天）。发现分析使用Benjamini-Hochberg校正后p<0.05；验证分析对预设标志物p<0.05。阅读提示：Methods 2.3 Statistical Methods。

环节

核对要点

发现队列U-BIOPRED人群与样本

纳入标准：年龄≥18岁、符合ATS/ERS重度哮喘标准、有哮喘发病年龄数据；排除标准：缺失哮喘病程数据。样本量n=411，中位年龄53岁，62%女性。

阅读提示：Methods 2.1 Study Design and Population；Results 3.1 和 Table 1。

验证队列PRISM人群与生物制剂治疗

纳入标准：符合ATS/ERS重度哮喘、生物制剂初治并起始生物制剂治疗；随访12个月评估结局。样本量n=474。生物制剂类别：anti-IL-4Rα（dupilumab）257例、anti-IL-5（mepolizumab）127例、anti-IL-5Rα（benralizumab）78例。

阅读提示：Methods 2.1 和 2.2；Results 3.4 和 3.5。

生物标志物检测

检测平台：HISCL-5000或HISCL-800（Sysmex）用于痰液、血浆和血清细胞因子/介质；HI-1000（Sysmex）用于IL-17。U-BIOPRED测量18种痰液和24种血浆标志物；PRISM测量10种痰液、6种血浆和16种血清标志物。

阅读提示：Methods 2.2 Outcomes and Covariates。

哮喘病程定义

哮喘病程=基线访视年龄−哮喘诊断年龄。U-BIOPRED中位23年（IQR 12–38）；PRISM中位10年（IQR 5–20）。

阅读提示：Methods 2.1；Results 3.1 和 3.4；Table 1。

临床缓解评估

PRISM中12个月临床缓解采用0–4分序数评分，基于4项标准：无口服糖皮质激素用于急性发作、维持口服糖皮质激素剂量≤5 mg、症状完全控制（UK ACQ<1.5；Korea ACT≥20）、FEV1占预计值≥80%或较基线改善≥10%。

阅读提示：Methods 2.2 Outcomes and Covariates；Results 3.5。

统计模型与协变量

多变量模型校正年龄、性别、种族、BMI、吸烟状态（从不/既往/当前）和口服糖皮质激素剂量（泼尼松龙等效mg/天）。发现分析使用Benjamini-Hochberg校正后p<0.05；验证分析对预设标志物p<0.05。

阅读提示：Methods 2.3 Statistical Methods。

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