空间蛋白质组学揭示癌症免疫治疗相关胃炎的四阶段分子演化

背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了癌症治疗格局，但包括免疫治疗相关胃炎（IRAEG）在内的免疫相关不良事件（irAEs）带来重大临床挑战——常需中断治疗，可能削弱抗肿瘤疗效。IRAEG症状不典型、缺乏特异性生物标志物，且组织病理学与其他类型胃炎重叠，使诊断和管理复杂化。尽管临床认识日益增加，对全病程空间分子改变的系统理解仍然有限。本研究利用空间蛋白质组学描绘IRAEG疾病进展过程中的分子图谱，并定义与癌症免疫治疗管理相关的阶段特异性分子演化模式。方法：我们分析了七例患者的组织样本，包括四例非免疫治疗相关胃炎对照和三例接受ICI治疗实体瘤后发生IRAEG的癌症患者，纵向采样覆盖四个疾病阶段：基线（G1）、急性严重炎症（G2）、早期恢复（G3）和完全恢复（G4）。采用激光捕获显微切割结合数据非依赖采集质谱，分析了177个空间分辨的胃组织区域。多重免疫组化和免疫荧光表征免疫微环境特征，基因本体、KEGG通路分析、基因集变异分析和xCell推断用于功能、代谢和免疫分析。关键免疫和NET相关发现进一步在独立扩大的IRAEG和非免疫治疗相关胃炎样本队列中通过多重免疫荧光验证。结果：IRAEG以广泛的HLA分子激活和抗原加工增强为特征，类似于器官移植排斥中观察到的免疫表型。急性G2阶段表现出过度的中性粒细胞胞外诱捕网形成、深度代谢抑制和免疫稳态崩溃——这些特征可能为早期干预策略提供信息，以维持ICI治疗连续性。在早期恢复期（G3），炎症损伤向修复转变，以脂肪酸代谢和PPAR信号激活为标志。值得注意的是，即使在完全临床恢复（G4），仍有超过1,000种蛋白质保持差异表达，反映代谢和免疫功能的持续增强，并建立了一种独特的分子“记忆”状态，对ICI再挑战决策具有意义。结论：这些发现定义了IRAEG进展和恢复的四个分子上不同的阶段。此处识别的阶段特异性特征可作为诊断、疾病分期和治疗反应评估的候选生物标志物，并可能指导关于irAE管理、治疗调整和安全ICI再挑战以支持持续抗肿瘤治疗的临床决策。