受试者入组与剂量递增
评估SAR443216在HER2表达实体瘤受试者中的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量。
多中心、开放标签、非随机1期研究，纳入41名受试者，静脉给药剂量为18–900 µg，采用受试者内导入给药（2周和3周导入队列）。
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HER2×CD3×CD28三特异性T细胞衔接器（SAR443216）在复发/难治性HER2表达实体瘤受试者中的1/1b期开放标签首次人体研究
Phase 1/1b open-label, first-in-human study of HER2×CD3×CD28 trispecific T-cell engager (SAR443216) in participants with R/R HER2-expressing solid tumors
实验完整度
中首次人体1期剂量递增研究，有明确安全性、PK、免疫原性和生物标志物分析，但无客观缓解且研究提前终止，缺乏功能验证和机制验证。
主要模型
复发/难治性HER2表达实体瘤受试者 外周血单核细胞（PBMC）
重点核对
SAR443216静脉给药剂量水平：18–900 µg 给药方案：C1D1和D4静脉输注，随后从C1第2周开始每周给药 预给药方案：地塞米松20 mg静脉注射（从C2起可改为口服）和孟鲁司特10 mg口服 受试者内导入给药：2周和3周导入期 PK分析：使用Meso Scale Discovery电化学发光免疫分析法，定量下限1 ng/mL，上限1,000 ng/mL
摘要
背景：SAR443216是一种工程化人源三特异性抗体，靶向人表皮生长因子受体2（HER2）阳性（HER2+）肿瘤细胞，并通过共结合分化簇（CD）3和CD28激活T细胞。这项首次人体剂量递增研究评估了SAR443216在复发/难治性（R/R）HER2表达实体瘤受试者中的安全性、疗效、药代动力学（PK）和药效学。方法：在这项多中心、开放标签、非随机1期研究（NCT05013554）中，SAR443216以18–900 µg的剂量水平（DLs）静脉给药。剂量递增在受试者内通过受试者内导入给药（2周和3周导入队列）进行。主要目标是确定最大耐受剂量（MTD）；次要目标包括PK、免疫原性和初步临床活性。结果：40名受试者（每个DL n≥3）接受了SAR443216治疗。2周和3周导入队列的中位治疗持续时间均约为8周。几乎所有受试者（97.5%）至少发生一次治疗中出现的不良事件（TEAE），其中45%为3级及以上。最常见的TEAE为细胞因子释放综合征（CRS，50%）、发热（35%）、丙氨酸氨基转移酶升高（32.5%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（27.5%）和输液相关反应（IRRs，27.5%）。未观察到严重CRS、IRRs、发热或肺部和心脏毒性。2周和3周导入队列的疾病控制率分别为34.5%和36.4%。疾病稳定的平均持续时间为10.48周。中位随访时间为3.43周。未观察到客观缓解。未达到MTD。剂量依赖性PK显示各DLs的PK特征总体一致。SAR443216诱导血清促炎细胞因子并增加外周血单核细胞中多种T细胞活化标志物，表明T细胞活化和靶点结合。然而，在肿瘤浸润T细胞或其他免疫细胞中未观察到T细胞丰度或活化的明确趋势。结论：这些发现表明，SAR443216治疗在R/R HER2+实体瘤受试者中是可行的且耐受性良好。需要进一步评估以充分表征SAR443216的疗效和安全性。试验注册号：NCT05013554。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 评估SAR443216在复发/难治性HER2表达实体瘤受试者中的安全性、初步疗效、药代动力学和生物标志物数据。
- 核心机制
- SAR443216通过同时靶向HER2表达肿瘤细胞和共结合T细胞上的CD3与CD28，形成免疫突触，导致T细胞活化和针对肿瘤细胞的细胞溶解活性。
- 主要证据
- 40名受试者接受SAR443216治疗，安全性数据显示CRS（50%）、发热（35%）、ALT升高（32.5%）、AST升高（27.5%）和IRRs（27.5%）；DCR为35.0%，无客观缓解；PK显示剂量依赖性暴露；生物标志物分析显示血清促炎细胞因子增加和外周T细胞活化标志物升高。
- 研究意义
- 这些发现表明SAR443216治疗在R/R HER2+实体瘤受试者中是可行的且耐受性良好，需要进一步评估以充分表征其疗效和安全性。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
安全性评估
评估SAR443216治疗中出现的不良事件和严重不良事件。
记录TEAEs、SAEs、DLTs，按照NCI CTCAE V.5.0分级，MedDRA 26.1编码。
药代动力学分析
评估SAR443216的血浆浓度和PK参数。
收集血浆样本，使用Meso Scale Discovery电化学发光免疫分析法测量SAR443216浓度。
免疫原性评估
评估SAR443216的抗药抗体（ADA）发生率。
使用标准分层方法（筛选、确认和滴定）通过验证的测定法评估血浆样本中的抗SAR443216抗体。
生物标志物分析
评估SAR443216对血清细胞因子、免疫细胞动态和肿瘤微环境的影响。
测量血清细胞因子水平，通过流式细胞术评估免疫细胞群体动力学，使用多重免疫荧光评估肿瘤组织中HER2表达和免疫生物标志物变化。
疗效评估
评估SAR443216的初步临床活性。
根据RECIST V.1.1由研究者评估疗效，计算疾病控制率（DCR）。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 药代动力学分析 | Meso Scale Discovery电化学发光免疫分析法 | Meso Scale Discovery | -- |
| 免疫原性评估 | 基于PandA的免疫分析 | -- | -- |
| 生物标志物分析 | AQUAnalysis | Navigate Biopharma | -- |
| 预给药 | 地塞米松 | -- | -- |
| 孟鲁司特 | -- | -- | |
| 生物标志物分析 | 4′,6-二脒基-2-苯基吲哚 | -- | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 剂量递增与给药 | SAR443216剂量水平：18–900 µg；给药途径：静脉输注；给药方案：C1D1和D4，随后每周给药；导入期：2周和3周 阅读提示：Methods小节Study design and treatment和Results小节Patient disposition and baseline characteristics |
| 安全性评估 | DLT定义和观察期：首次两次连续目标剂量给药后1周内；TEAE分级：NCI CTCAE V.5.0；编码：MedDRA 26.1 阅读提示：Methods小节Statistical analysis和Results小节Safety |
| 药代动力学分析 | 采样时间点：给药前、输注结束和输注后，C1D1和C1D15给药后48小时内；检测方法：Meso Scale Discovery电化学发光免疫分析法；定量下限1 ng/mL，上限1,000 ng/mL 阅读提示：Methods小节PK analysis |
| 生物标志物分析 | 血液样本采集时间间隔；肿瘤活检时间点：基线和C2D15；多重免疫荧光面板：CD8/GZMB/PD-1/PD-L1/TIM-3/CK, CD68/CD163/HLA-DR/IDO1/PD-L1/CK-PanMel, CD3/CD4/CD8/FoxP3/Ki67/CK 阅读提示：Methods小节Biomarker analysis和Results小节TME analysis |
| 疗效评估 | 响应评估标准：RECIST V.1.1；评估频率：每两个周期（8周）±7天；DCR定义 阅读提示：Methods小节Statistical analysis和Results小节Efficacy |