Povetacicept 治疗 IgA 肾病和原发性膜性肾病

引言：Povetacicept 是一种 B 细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）的抑制剂，这两种细胞因子是自身免疫性肾小球肾炎发病机制的核心。BAFF 和 APRIL 均促进 B 细胞和浆细胞的存活与功能。APRIL 主要支持浆细胞的存活与功能，而 BAFF 调节早期致病性 B 细胞发育，激活致病性 T 细胞和固有免疫细胞，并促进系膜细胞增殖和足细胞损伤。 方法：我们的 1 期和 2 期开放标签研究评估了 povetacicept 在成人 IgA 肾病（IgAN）或原发性膜性肾病（pMN）参与者中的效果，所有参与者的估算肾小球滤过率（eGFR）均 ≥ 30 ml/min/1.73 m2。主要目标是安全性。次要目标包括尿蛋白与肌酐比值（UPCR）、eGFR、半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）（IgAN）、抗磷脂酶 A2 受体自身抗体（aPLA2R；pMN）较基线的变化，以及临床缓解（IgAN 需血尿消失）。 结果：Povetacicept 每 4 周（Q4W）皮下给药于 54 名 IgAN 参与者（21 名接受 80 mg，33 名接受 240 mg）和 10 名 pMN 参与者（均接受 80 mg）。在此中期分析中，接受 80 mg 的 IgAN 参与者在第 48 周时 24 小时 UPCR 较基线平均下降 64%（95% 置信区间：–76 至 –48）（从 1.3 g/g 降至 0.5 g/g；65% 参与者 UPCR < 0.5 g/g），eGFR 稳定。Gd-IgA1 在第 12 周早期下降（57%），并在第 48 周持续下降（77%）。约 90% 实现血尿消失，53% 实现临床缓解。240 mg povetacicept 的疗效结果相似。pMN 参与者的 24 小时 UPCR 较基线平均下降 82%（95% 置信区间：–92 至 –60）（从 3.8 g/g 降至 0.7 g/g），eGFR 稳定。aPLA2R 在第 12 周早期下降（73%），并在第 48 周持续下降（83%），100% 实现免疫学缓解（40% 实现完全缓解；100% 实现部分缓解）。Povetacicept 对 IgAN 和 pMN 总体安全且耐受良好。 结论：Povetacicept 在 IgAN 中实现了显著、持续的 UPCR 下降，eGFR 稳定，Gd-IgA1 显著降低，血尿消失，临床缓解，且安全性良好。在 pMN 中观察到相似结果。通过同时抑制 BAFF 和 APRIL，povetacicept 靶向疾病的根本原因，有潜力为自身免疫性肾小球疾病提供显著的治疗进展。