致Dent病1型的CLCN5致病性变异数据库

引言：Dent病1型是一种由CLCN5致病性变异引起的X连锁近端肾小管病，CLCN5编码氯离子/质子交换器ClC-5。ClC-5功能丧失会破坏受体介导的内吞作用，导致低分子量蛋白尿、高钙尿、肾钙质沉着症、肾结石和进行性肾衰竭。尽管已报道许多CLCN5变异，但现有资源仍不完整、不一致或基于不同的参考序列（RefSeqs），从而妨碍了变异比较和临床解读。需要一个全面且注释统一的目录来提高诊断准确性和Dent病1型患病率的估计。方法：从第一手Dent病1型病例报告、变异数据库、Dent病1型相关在线资源和未发表患者中收集潜在致病性CLCN5变异。排除代表实验构建体或良性或可能良性改变的变异。所有变异均使用人类基因组变异学会（HGVS）命名法进行标准化，并使用Mutalyzer映射到RefSeqs NM_001127898.4和NM_000084.5。致病性经文献和公共数据库评估并交叉验证。结果：我们鉴定出524个独特的致病性或可能致病性变异，超过所有现有数据库。变异类型包括错义（31%）、InDel插入和缺失（37%）、无义（14%）、剪接缺陷（13%）和大片段缺失（5%）。大多数变异（74%）仅被报道一次。外显子10（NM_001127898.4）显示出最高的致病性变异密度，由错义和框内插入缺失（InDel）驱动。结构映射揭示了Helix H和O–Q螺旋中的功能受限区域。来源-变异计数表明至少有880个受影响家族，提示全球约3520个。结论：这个注释统一的目录——迄今为止最全面的——增强了对CLCN5变异的解读，改进了Dent病1型疾病负担估计，并识别了与治疗开发相关的关键功能区域。