毛细血管再充盈时间的生理极限:一项人体内毒素血症研究

Physiological limits of capillary refill time: a human endotoxemia study

作者信息Hugo Gustavsson, Rani Toll, Sara Fahlander, Frida Meyer, Birgitta Ölwegård, Martin Hultman, Julie Lasselin, Joakim Henricson, Daniel Wilhelms
PMID42706575
期刊Crit Care
发布时间2026-08-31
DOI10.1186/s13054-026-06247-8

实验完整度

随机双盲交叉人体内毒素血症模型,25名健康志愿者,偏振反射成像定量qCRT,Tobit混合效应模型及协变量校正分析

主要模型

健康志愿者人体内毒素血症模型 大肠杆菌LPS静脉注射(0.8 ng/kg) 生理盐水安慰剂对照

重点核对

模型:25名健康志愿者(13女12男),年龄18-40岁,BMI 18.5-30 kg/m2,随机双盲交叉设计,两次访视间隔至少两周(男性)或约一个月(女性) 干预:静脉推注大肠杆菌LPS 0.8 ng/kg或等体积0.9% NaCl安慰剂,1:1随机 qCRT测量:右食指指腹,基线及1.5、3.5、5小时,10 N测力计加压5秒,偏振反射成像记录再充盈10秒,超过10秒记为10秒 协变量:鼓膜温度、局部皮肤温度、收缩压/舒张压、心率、血浆IL-6(基线、0.5小时及之后每小时至6小时) 统计:Tobit混合效应模型,校正生理协变量,p<0.05,ICC计算

摘要

背景:毛细血管再充盈试验是广泛使用的组织灌注床旁标志物,但其在急性炎症期间可靠性尚未充分表征。指导性的3秒阈值基于有限的生理学验证,且依赖观察者间变异度高的视觉评估。手指毛细血管再充盈时间(CRT)在急性炎症期间如何变化仍不清楚。使用定量毛细血管再充盈时间(qCRT)可消除观察者变异,我们在受控人体内毒素血症模型中确定了手指qCRT在急性炎症发作期间的变化。方法:在一项双盲、随机、交叉研究中,25名健康志愿者接受静脉推注大肠杆菌脂多糖(0.8 ng/kg)或生理盐水安慰剂。通过偏振反射成像在基线及1.5、3.5和5小时测量手指qCRT,并使用校正生理协变量的删失(Tobit)混合效应模型进行分析。结果:手指qCRT呈双相过程,在单次炎症发作内双向跨越3秒临床阈值。从接近3.5秒的基线,1.5小时延长至8.31秒,25人中有14人达到10秒上限,随后在持续全身炎症期间5小时缩短至1.27秒。与安慰剂的估计边际对比在这些时间点分别为4.13秒和−3.10秒(均p<0.0001)。早期延长在校正生理协变量后仍存在,而晚期缩短在校正同步体温调节和血流动力学协变量后减弱。皮肤温度是最强的qCRT协变量,每增加一个标准差与qCRT减少1.62秒相关。未进行正式中介分析。静息值高度可变,受试者间差异仅解释总方差的一小部分(组内相关系数0.30)。结论:手指qCRT追踪急性全身炎症过程,但在单次发作内双向跨越3秒临床阈值。由于受试者间差异仅解释总方差的一小部分且静息值强烈依赖皮肤温度,单个值对比固定阈值不可靠,而个体内随时间的变化具有信息价值。这些在健康参与者中的发现不能直接推广至脓毒性休克,需在前瞻性患者研究中确认后方可指导临床实践。试验注册:ClinicalTrials.gov NCT06618716。注册于2024年9月27日。补充信息:在线版本包含补充材料,可从https://doi.org/10.1186/s13054-026-06247-8获取。

实验结论

提炼研究问题、关键发现与证据,快速把握文章的核心贡献。

研究问题
手指qCRT在急性全身炎症发作期间如何变化,以及生理协变量如何影响其动态?
核心机制
qCRT呈双相变化:炎症高峰时延长,可能反映局部血管机制如小动脉张力或临界闭合压改变;炎症消退时缩短,与体温调节性血管舒张相关,皮肤温度是主要决定因素。
主要证据
25名健康志愿者内毒素血症模型中,qCRT基线约3.5秒,1.5小时延长至8.31秒(14/25达10秒上限),5小时缩短至1.27秒;与安慰剂对比差异分别为+4.13秒和−3.10秒(均p<0.0001);校正协变量后早期延长仍显著,晚期缩短减弱;皮肤温度每SD增加qCRT减少1.62秒;ICC=0.30。
研究意义
手指qCRT追踪急性全身炎症轨迹,个体内变化比单次固定阈值更有信息价值;皮肤温度是CRT主要决定因素,提示需标准化测量条件并考虑局部皮肤温度和动态个体基线;健康参与者结果不能直接推广至脓毒性休克,需前瞻性患者研究确认。

研究路径

按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。

1

人体内毒素血症模型建立

在健康志愿者中诱导急性、短暂全身炎症,以隔离qCRT的生理动力学

25名健康志愿者随机接受静脉推注大肠杆菌LPS(0.8 ng/kg)或生理盐水安慰剂,双盲交叉设计

2

手指qCRT定量测量

评估qCRT在基线及炎症不同时间点的变化轨迹

使用标准化10 N测力计加压5秒,偏振反射成像系统记录再充盈10秒,测量右食指指腹qCRT

3

生理协变量监测

探索体温调节和炎症反应对qCRT动态的相对贡献

测量鼓膜温度、局部皮肤温度、血压、心率和血浆IL-6浓度

4

Tobit混合效应模型分析

检验qCRT轨迹在LPS与安慰剂间是否不同,并校正生理协变量

使用删失混合效应模型分析qCRT,包括条件和时间点固定效应及交互作用,受试者随机截距;二次探索模型加入协变量

研究方法

按研究目的归类文中使用的方法,便于定位所需技术。

产品清单

实验环节名称品牌货号
大肠杆菌脂多糖Sigma-Aldrich Sweden ABLot H0K354
USP内毒素参考标准品----
标准化10 N测力计----
组织活性成像(TiVi)偏振反射成像系统WheelsBridge AB--
Braun ThermoScan Pro 6000鼓膜温度计Welch Allyn--
Fluke 572红外测温仪Fluke--
Cobas e 801免疫分析仪Roche--
Omron M7自动肱动脉袖带Omron Healthcare Co--
Nonin GO2脉搏血氧仪Nonin--

关键环节

汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。

环节核对要点
人体内毒素血症模型建立
LPS剂量0.8 ng/kg,安慰剂0.9% NaCl等体积,1:1随机,双盲交叉,访视间隔男性至少两周、女性约一个月
阅读提示:Methods中Interventions小节及Study design and setting
手指qCRT测量
测量部位右食指指腹,时间点基线及1.5、3.5、5小时,加压10 N持续5秒,记录10秒,超过10秒记为10秒,环境温度21.8°C(SD 0.6)
阅读提示:Methods中Measurements及Primary outcome小节,Fig. 2图注
生理协变量监测
鼓膜温度每30分钟至3小时然后每小时,皮肤温度红外测温,IL-6在基线、0.5小时及每小时至6小时,血压对侧上臂,心率左食指
阅读提示:Methods中Covariates小节
Tobit混合效应模型分析
模型m0固定效应条件、时间点及交互作用,随机截距;模型m1加入心率、收缩压、舒张压、鼓膜温度、局部皮肤温度、ln(IL-6),协变量z评分,删失阈值10.0秒,显著性p<0.05
阅读提示:Methods中Analysis小节及Supplementary Tables 1-3