异基因造血细胞移植中的早期急性肾损伤：634例受者队列中的发生率、严重程度及相关因素

Early Acute Kidney Injury in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Incidence, Severity, and Associated Factors in a 634-Recipient Cohort

作者信息Luiz Carlos da Costa-Junior, Rita de Cássia Barbosa da Silva Tavares, Marina Izu, Simone Cunha Maradei, Maria Claudia Rodrigues Moreira, Marta Colares Nogueira, Décio Lerner, Fabrício Guimarães Bino, Patrícia Moriel, Teresa de Souza Fernandez, Paulo Caleb Júnior Lima Santos

PMID42167927

期刊Eur J Haematol

发布时间2026-10

DOI10.1111/ejh.70227

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实验完整度

中

回顾性队列研究，634例受者，KDIGO标准评估AKI，Cox回归分析，无功能或机制验证实验

主要模型

634例连续接受异基因HCT的受者（2002–2023年，INCA）环孢素处理受者（n=563）他克莫司处理受者（n=71）

重点核对

AKI定义：KDIGO 2012标准，仅基于血清肌酐变化（1期：≥1.5–1.9倍基线或≥0.3 mg/dL升高；2期：2.0–2.9倍基线；3期：≥3.0倍基线或≥4.0 mg/dL），基线为移植前至少连续5天的最低稳定值评估时间窗：第+1天至第+21天，仅首次AKI事件纳入分析 AKI前钙调神经磷酸酶抑制剂药代动力学参数：环孢素中位谷浓度、超治疗天数比例、中位剂量、浓度/剂量比，仅使用AKI发生前数据超治疗水平定义：环孢素>300 μg/L，他克莫司>15 ng/mL 多变量Cox模型：任何分期AKI和2–3期AKI分别建模，预设协变量包括年龄组、移植年份、预处理强度、TBI、钙调神经磷酸酶抑制剂类型

摘要

背景：急性肾损伤（AKI）是异基因造血细胞移植（HCT）受者中常见且具有临床意义的并发症，尤其是在移植后早期。尽管AKI在长期随访研究中已被广泛报道，但针对初始住院阶段的数据仍然有限，尽管其可能影响后续临床结局。目的：评估异基因HCT后前3周内AKI的发生率、严重程度以及临床和移植相关决定因素。方法：我们开展了一项回顾性队列研究，纳入2002年至2023年间连续接受异基因HCT的634例受者。AKI根据KDIGO标准定义，并从第+1天至第+21天进行评估。估计累积发生率，并使用Cox比例风险模型评估相关性。分析了AKI发生前钙调神经磷酸酶抑制剂的暴露情况。结果：至第21天，346例患者（55%）发生AKI，其中27%的病例达到KDIGO 2–3期。AKI发生的中位时间为12天，3期事件发生更早（中位5天）。在多变量分析中，AST > 40 U/L与任何分期AKI风险增加独立相关（HR 1.58，95% CI 1.17–2.12；p = 0.003），而白蛋白 > 3.5 g/dL具有保护作用（HR 0.56，95% CI 0.44–0.71；p < 0.001）。严重AKI与AST > 40 U/L（HR 1.93，95% CI 1.08–3.44；p = 0.025）和移植年份相关，较早类别风险更高（2002–2008：HR 3.68，95% CI 1.75–7.72；p < 0.001），而较高白蛋白水平仍呈负相关（HR 0.42，95% CI 0.26–0.70；p < 0.001）。较高的AKI前环孢素谷浓度（HR 1.11，95% CI 1.05–1.17；p < 0.001）和较高比例的超治疗天数（HR 1.06，95% CI 1.02–1.10；p = 0.005）也与AKI相关。结论：HCT受者中的早期AKI与基线临床脆弱性、肝功能障碍和钙调神经磷酸酶抑制剂暴露密切相关。升高的AST和较低的白蛋白水平可识别风险增加的患者，而较高的环孢素暴露促进早期肾损伤。相比之下，移植相关特征显示出有限的独立影响。这些发现支持早期风险分层、仔细的治疗监测和个体化免疫抑制，以减少HCT后初始阶段的肾脏并发症。

研究队列建立与数据收集

构建异基因HCT受者队列并收集基线临床、人口学和移植相关变量

回顾性纳入2002年1月至2023年12月在巴西国家癌症研究所骨髓移植中心连续接受异基因HCT的634例受者，从电子和纸质病历及机构移植登记处收集数据，包括人口学信息、受者和供者临床特征、移植相关变量（移植年份、年龄、性别、体重、种族/民族、原发病、供者类型、HLA相容性、干细胞来源、预处理方案、TBI使用、GVHD预防策略）、基线实验室参数（转氨酶、白蛋白、血细胞比容）及钙调神经磷酸酶抑制剂类型。

AKI定义与评估

根据KDIGO标准评估移植后前3周内AKI的发生和严重程度

AKI根据KDIGO 2012标准定义，仅基于血清肌酐变化（1期：≥1.5–1.9倍基线或≥0.3 mg/dL升高；2期：2.0–2.9倍基线；3期：≥3.0倍基线或≥4.0 mg/dL）。基线肌酐为移植前至少连续5天的最低稳定值。AKI发生和严重程度从第+1天至第+21天评估，仅首次AKI事件纳入分析。因回顾性设计且缺乏一致可用的尿量数据，未纳入尿量标准。

钙调神经磷酸酶抑制剂药代动力学评估

评估AKI发生前钙调神经磷酸酶抑制剂暴露与AKI的关联

从常规临床护理记录中获取环孢素或他克莫司血浆浓度，使用第+1天至第+21天数据。计算药代动力学参数包括中位谷浓度、超治疗水平百分比、中位剂量（mg/kg/天）和中位浓度-剂量（C/D）比，仅使用AKI发生前的值。超治疗水平定义为环孢素>300 μg/L和他克莫司>15 ng/mL。使用LOESS平滑探索第+1天至第+21天钙调神经磷酸酶抑制剂血浆水平的时间趋势，按AKI状态分层。

统计学分析与风险因素评估

评估临床、人口学、移植相关、实验室和药代动力学变量与AKI风险的关联

连续变量以中位数（范围）表示，分类变量以n（%）表示，组间比较使用Mann–Whitney、卡方或Fisher精确检验。AKI累积发生率基于HCT后21天内首次事件估计。使用Cox比例风险模型评估变量与AKI风险的关联，以首次AKI时间为结局。单变量模型中p<0.20的变量纳入多变量调整，同时保留预设临床相关协变量（年龄组、移植年份、预处理强度、TBI、钙调神经磷酸酶抑制剂类型）。分别对任何分期AKI和2–3期AKI拟合多变量模型。使用Schoenfeld残差评估共线性、混杂、估计稳定性和比例风险假设。缺失实验室数据≤12%，采用完整案例分析。所有检验为双侧，p<0.05，使用RStudio进行分析。

环节	核对要点
研究队列与AKI评估	AKI定义：KDIGO 2012标准，仅基于血清肌酐，基线为移植前至少连续5天最低稳定值；评估时间窗第+1天至第+21天；仅首次事件；未纳入尿量标准阅读提示：Methods 2.2 Definitions
钙调神经磷酸酶抑制剂药代动力学评估	仅使用AKI发生前数据计算药代动力学参数；超治疗水平阈值：环孢素>300 μg/L，他克莫司>15 ng/mL；LOESS平滑使用所有可用测量值不限于事件前阅读提示：Methods 2.2 Definitions和2.3 Statistical Analysis
多变量Cox回归模型	单变量筛选p<0.20；预设协变量包括年龄组、移植年份、预处理强度、TBI、钙调神经磷酸酶抑制剂类型；任何分期AKI和2–3期AKI分别建模；缺失数据≤12%完整案例分析；双侧p<0.05 阅读提示：Methods 2.3 Statistical Analysis和Table 3
GVHD预防与钙调神经磷酸酶抑制剂使用	GVHD预防基于钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司或环孢素）联合MTX或MMF加PTCy；部分病例使用ATG；环孢素使用率88.8%，他克莫司11.2% 阅读提示：Methods 2.1 Study Population和Table 1
aGVHD诊断与分级	aGVHD根据靶器官（皮肤、胃肠道、肝脏）临床评估诊断和分级；早期队列使用Przepiorka等1994共识标准，2016年后使用MAGIC标准；收集HCT后100天内事件，取最大总体分级；未进行回顾性重新分类阅读提示：Methods 2.2 Definitions

环节

核对要点

研究队列与AKI评估

AKI定义：KDIGO 2012标准，仅基于血清肌酐，基线为移植前至少连续5天最低稳定值；评估时间窗第+1天至第+21天；仅首次事件；未纳入尿量标准

阅读提示：Methods 2.2 Definitions

钙调神经磷酸酶抑制剂药代动力学评估

仅使用AKI发生前数据计算药代动力学参数；超治疗水平阈值：环孢素>300 μg/L，他克莫司>15 ng/mL；LOESS平滑使用所有可用测量值不限于事件前

阅读提示：Methods 2.2 Definitions和2.3 Statistical Analysis

多变量Cox回归模型

单变量筛选p<0.20；预设协变量包括年龄组、移植年份、预处理强度、TBI、钙调神经磷酸酶抑制剂类型；任何分期AKI和2–3期AKI分别建模；缺失数据≤12%完整案例分析；双侧p<0.05

阅读提示：Methods 2.3 Statistical Analysis和Table 3

GVHD预防与钙调神经磷酸酶抑制剂使用

GVHD预防基于钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司或环孢素）联合MTX或MMF加PTCy；部分病例使用ATG；环孢素使用率88.8%，他克莫司11.2%

阅读提示：Methods 2.1 Study Population和Table 1

aGVHD诊断与分级

aGVHD根据靶器官（皮肤、胃肠道、肝脏）临床评估诊断和分级；早期队列使用Przepiorka等1994共识标准，2016年后使用MAGIC标准；收集HCT后100天内事件，取最大总体分级；未进行回顾性重新分类

阅读提示：Methods 2.2 Definitions

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