1型糖尿病儿童低血糖时胰高血糖素反应的早期丧失与进行性恶化

引言 胰高血糖素反向调节受损是1型糖尿病（T1D）低血糖风险的主要因素。虽然已在成人中充分描述，但儿童胰高血糖素功能障碍的时间、轨迹和决定因素仍不明确。我们的目标是表征新诊断T1D儿童在胰岛素诱导低血糖期间胰高血糖素分泌的演变，并识别反向调节失败的生物标志物。 研究设计与方法 儿童和青少年新发1型糖尿病低血糖胰高血糖素反应（GLUREDIA）-工作包（WP）1是一项前瞻性、多中心纵向研究，纳入22名新诊断T1D儿童和青少年（年龄2-17岁）以及8名健康一级亲属。参与者接受标准化胰岛素诱导低血糖试验（IIHT）。在T1D患者中，IIHT在诊断时以及6、12和18个月时进行。在基线和低血糖期间测量血浆胰高血糖素和反向调节激素。使用纵向混合模型和回归分析分析连续血糖监测（CGM）指标和循环生物标志物。 结果 在健康参与者中，IIHT在低血糖期间引起胰高血糖素的稳健生理性增加（p<0.001）。相反，T1D儿童尽管低血糖更深，但未显示显著的胰高血糖素反应。纵向来看，胰高血糖素反应性在诊断时缺失，6个月时短暂改善（p=0.04），12个月时缺失，18个月时反常抑制（p=0.02）。基础胰高血糖素水平随时间保持稳定。胰高血糖素反应与CGM范围内时间（70-180 mg/dL）呈正相关，与血糖变异性和低血糖频率呈负相关。整合这些指标的CGM逻辑模型预测胰高血糖素反应受损具有良好的区分度（曲线下面积0.79）。循环葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胰高血糖素样肽-1、肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ与胰高血糖素分泌呈正相关，而部分缓解状态则无。 结论 胰高血糖素反向调节在儿童T1D早期即严重受损，并在诊断后18个月内动态恶化。血糖不稳定性和复发性低血糖是α细胞功能障碍的关键决定因素。CGM衍生指标可能作为反向调节受损的非侵入性替代指标，并支持T1D儿童低血糖的早期风险分层。