胎儿期暴露于扑热息痛与女孩卵巢发育标志物改变及子宫体积减小相关：COPANA研究

研究问题：胎儿期暴露于扑热息痛是否与婴儿期卵巢功能标志物相关？ 摘要答案：通过详细的母亲报告和尿液测量评估的中低剂量产前扑热息痛暴露，与婴儿期女孩的卵巢形态和活性以及雌激素反应性组织体积减小相关。 已知信息：母亲使用扑热息痛很普遍。在多项独立的动物研究中，胎儿期暴露持续损害原始卵巢卵泡的形成，导致女性后代生育力低下和过早的更年期。 研究设计、规模、持续时间：哥本哈根止痛药研究（COPANA）是一项在大学医院进行的单中心、前瞻性、观察性队列研究（2020年3月至2022年11月）。从3425名符合条件的参与者中，招募了685名健康的单胎妊娠白人孕妇，并在随访时检查了302名女婴。排除标准包括母亲糖尿病或甲状腺疾病、早产或过期产，或婴儿严重疾病。 参与者/材料、设置、方法：孕妇每两周报告一次扑热息痛使用情况，并提供孕早期尿液样本，分析扑热息痛水平（LC-MS/MS）并根据尿渗透压进行调整（n = 299）。根据初始暴露时间对女孩进行分类：孕早期（<17周，n = 92）、孕中晚期（≥17周，n = 67）或未暴露对照组（n = 143）。在92名孕早期暴露的女孩中，有一个亚组仅在孕早期暴露（n = 22）。 在一个独立的验证队列中，1210名女孩从婴儿期随访至青春期。她们的暴露情况通过母亲自我报告（任何）孕期使用扑热息痛并在孕早期晚期（是/否）报告。 主要结果和偶然性作用：与未暴露女孩相比，孕早期暴露与卵巢体积减小（−0.11 cm3，95% CI −0.19至−0.03）和子宫体积减小（−0.18 cm3，−0.35至−0.01）相关，而孕中晚期暴露与卵巢卵泡数量减少（−1.05个卵泡，−1.71至−0.39）相关。仅在孕早期暴露的女孩中，AMH水平低于未暴露女孩（−0.45 SDS，−0.87至−0.03）。母体尿液中扑热息痛浓度与卵巢和子宫体积以及乳房组织直径呈负相关。在独立的验证队列中，胎儿期扑热息痛暴露与青春期子宫体积减小（−4.11 cm3，−7.29至−0.92）和青春期卵巢体积减小（−2.76 cm3，−4.82至−0.70）相关。 局限性，注意事项的原因：研究的观察性设计允许评估暴露-结局关联，而因果性解释则通过与实验模型的一致性得到支持，这些模型表现出类似的效果。尽管在考虑发热和其他母亲因素后结果仍然稳健，但残留的适应症混杂不能完全排除。当前研究的分析设计限制了评估扑热息痛使用的频率或模式是否影响观察到的关联的能力。 研究结果的更广泛意义：在这项针对女婴的前瞻性队列研究中，产前暴露于扑热息痛与卵巢发育的几个标志物差异相关，包括卵巢体积、卵泡数量和循环AMH，以及子宫体积和乳房组织直径。在随访至青春期的验证队列中也观察到与卵巢和子宫体积减小相关的关联。这些早期差异是否具有长期临床意义，包括对生殖寿命的影响，仍不确定，需要在延长随访的研究中进行分析。 资金：本研究得到了Rigshospitalets Research Council（E-22717-21）、Læge Sofus Carl Emil Friis og hustru Doris Friis' Legat（F-23936-01）、Aase og Ejnar Danielsens Foundation（20-10-0367）、Helsefonden（20-B-0388）、Axel Muusfeldt Foundation（2020-0385）和丹麦内分泌干扰物质中心（CeHoS）（2022-23219）的支持。资助者在研究设计或数据收集、分析、数据解释、报告撰写或提交文章发表的决定中没有作用。该出版物作为MERLON项目的一部分完成，赠款协议编号101137411。MERLON项目由欧盟资助。然而，所表达的观点和意见仅为作者的观点，不一定反映欧盟或欧洲卫生和数字执行局（HADEA）的观点。欧盟和HADEA均不对它们负责。 披露：所有作者声明对提交的工作没有任何组织的支持，在过去3年内与可能对提交工作感兴趣的任何组织没有财务关系，也没有任何其他可能影响提交工作的关系或活动。一位作者（MA）是政府官员。 试验注册号：ClinicalTrials.gov ID: NCT0436922。