HIV-1感染的APP-KI阿尔茨海默病小鼠中淀粉样蛋白生成性神经元损伤增加

引言 在感染人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的老年人中，观察到包括阿尔茨海默样病理在内的痴呆发病率较高。然而，由于缺乏能够同时研究HIV-1和阿尔茨海默病（AD）病理的动物模型，HIV-1与AD病理之间的联系机制仍不清楚。 方法 我们在免疫缺陷的NOG背景上创建了一种新型淀粉样前体蛋白（APP）（瑞典突变）敲入（KI）AD小鼠，即NOG/APPKM670,671NL/IL-34（NAIL）。在CD34+造血干细胞（HSC）重建后，人源化hNAIL小鼠在大脑中发育出人小胶质细胞样细胞，并在外周发育出人类免疫系统。这首次使得在AD大脑中研究进行性脑HIV-1复制成为可能。将4月龄HSC重建小鼠感染HIV-1ADA株，并在感染后8周进行评估，以研究脑内HIV-1复制对AD样病理的作用。 结果 HIV-1复制增加了大脑中的淀粉样蛋白-β（Aβ）负荷，并降低了突触和神经元的完整性。细胞类型特异性空间转录组分析表明，Aβ和HIV-1驱动不同的转录模式，而双重病理放大了AD样病理。神经元表现出最高的转录变化，其中涉及神经炎症、蛋白质运输和突触功能障碍的基因。 讨论 hNAIL小鼠能够探究HIV-AD共病，具有未来开发新治疗干预措施的潜力。