多区域采样可查询胶质母细胞瘤的肿瘤内异质性与脆弱性分析

背景：胶质母细胞瘤（GBM）仍然是一种毁灭性的癌症，治疗选择有限，这主要归因于其异质性。虽然最近超最大范围切除提供了生存获益，但不同肿瘤区室，特别是其浸润边缘的治疗分析在很大程度上仍未得到探索。方法：在这里，我们利用磁共振成像（MRI）引导的多区域采样，每例收集2个核心和2个边缘，以查询GBM异质性。使用全外显子组和RNA测序以及两个患者来源的3D模型中的药物测试，来揭示核心和边缘之间基因组和转录组组成、细胞组成和药物反应的相似性和差异性。生物信息学查询进一步确定了反应生物标志物。结果：突变分析显示，癌基因表现出比肿瘤抑制基因更高程度的空间异质性，与MRI状态无关。而具有细胞外基质重塑、应激反应和免疫程序的间充质转录亚型在增强核心中优先富集，具有神经过程的神经前体肿瘤则偏向非增强边缘。使用包含15种GBM靶向药物的组合，ERK（ulixertinib）和PI3K通路（paxalisib，CC-115）抑制剂分别表现出在增强核心和非增强边缘的优先疗效。抗凋亡pan-Bcl2药物navitoclax和表观遗传药物trotabresib代表了最有效的全肿瘤单一疗法。重要的是，药物组合在所有区域通常优于单一药物。结论：这项工作证明了GBM离体治疗脆弱性的区域异质性，显示了各种具有全肿瘤或MRI增强信息活性的药物。这些发现为未来临床试验设计的众多单一疗法和药物组合提供了临床前基础。