ATP/P2X7信号作为鼻息肉早期复发的潜在预测生物标志物：与炎症小体激活和上皮屏障功能障碍的相关性

背景：慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）以上皮重塑和屏障功能障碍为特征，导致术后复发率高。然而，与早期复发相关的分子机制仍知之甚少。方法：我们对同一患者在初次手术前和复发时获得的鼻息肉组织进行了配对蛋白质组学分析（发现队列），以识别与复发相关的蛋白质。候选蛋白在独立队列中得到验证，并通过受试者工作特征（ROC）曲线和Kaplan-Meier分析评估其与复发风险的关联。通过免疫荧光进一步表征了所识别候选物的表达和细胞定位。在原代人鼻上皮细胞中使用ATP刺激和特异性药理学抑制剂进行了机制研究。结果：配对蛋白质组学分析确定P2X7、PDE4D和JADE2为复发组织中上调最显著的前3种蛋白质。其中，仅P2X7在验证队列中持续升高，且主要定位于鼻上皮（P < 0.01）。ROC曲线分析表明，组织P2X7水平可能作为CRSwNP术后复发的潜在预测标志物（AUC = 0.678, P = 0.022）。Kaplan-Meier分析进一步显示，P2X7高表达组的复发风险显著更高（HR = 2.323, P = 0.015）。复发组织表现出NLRP3和IL-1β水平升高，上皮屏障标志物occludin和E-cadherin表达降低，并伴有细胞外ATP浓度增加。在体外，ATP刺激上调P2X7表达，诱导NLRP3和cleaved IL-1β，并下调occludin和E-cadherin。值得注意的是，这些效应被P2X7特异性抑制剂（A-438079）逆转。结论：配对蛋白质组学分析揭示了复发前和复发后鼻息肉之间不同的蛋白质表达谱，P2X7作为早期复发的有前景的预测生物标志物。在机制上，ATP/P2X7轴可能通过促进炎症小体激活和上皮屏障破坏而驱动疾病复发。