靶向PD-L1诱导的PDK4/GLS代谢轴克服非小细胞肺癌对抗PD-1的耐药性

背景 肿瘤微环境中的代谢重编程是对有效免疫检查点阻断（ICB）的关键障碍。虽然程序性死亡配体1（PD-L1）被广泛认为是抑制T细胞功能的配体，但其在调节肿瘤代谢和塑造免疫景观方面的内在'反向信号'作用仍知之甚少。在此，我们研究了抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD-1）治疗耐药性的代谢决定因素及其潜在分子机制。 方法 对非小细胞肺癌患者和细胞系的肿瘤样本进行了整合代谢组学和转录组学分析。使用RNA测序、靶向切割与标签化（CUT&Tag）分析、代谢通量分析和共培养系统阐明机制。在同基因小鼠模型中评估了靶向代谢效应物的治疗效果，并与免疫分析相关联。 结果 我们在对抗PD-1治疗耐药的患者中鉴定出一种以异常丙酮酸积累为特征的独特代谢特征。机制上，我们证明抗体介导的PD-L1连接通过PERK–ATF4–CHOP轴触发内在的内质网（ER）应激反应。ATF4作为转录激活因子直接上调丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）（阻断丙酮酸氧化）和谷氨酰胺酶（GLS）（促进谷氨酰胺分解），形成驱动细胞内丙酮酸积累的'双重打击'代谢重编程。随后，肿瘤分泌的丙酮酸通过MCT1被肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）摄取，诱导线粒体活性氧积累并将其驱动进入细胞衰老状态。这些衰老的TAMs通过STAT3信号上调PD-L1，从而增强免疫抑制反馈回路。药理学抑制PDK4和GLS有效消除了丙酮酸积累，防止巨噬细胞衰老，并恢复CD8+ T细胞细胞毒性。 结论 我们的研究确定了一个新的'PD-L1–ER应激–丙酮酸–巨噬细胞衰老'轴，作为ICB原发性耐药的关键机制。这些发现强调了PD-L1在代谢重塑中的非经典反向信号功能，并提出靶向PDK4/GLS依赖性丙酮酸激增为增敏肿瘤对抗PD-1免疫治疗提供了一种有前景的治疗策略。