胶质母细胞瘤的转化治疗诊断学：FAPI-46作为精准医学工具

胶质母细胞瘤是最致命的脑癌类型，其特征是5年生存率约为4%。成纤维细胞活化蛋白（FAP）在肿瘤微环境和胶质母细胞瘤细胞中均有表达，已被确定为一个有前景的治疗靶点。本研究探讨了FAP靶向分子探针作为胶质母细胞瘤治疗诊断剂的潜力。方法：使用人U-87 MG和鼠SB28胶质母细胞瘤衍生细胞系分别建立免疫缺陷和免疫活性模型。FAP抑制剂（FAPI）-46用68Ga进行放射性标记用于成像，用225Ac或177Lu用于治疗。在临床前研究中评估了FAPI-46单药或与替莫唑胺联合使用的肿瘤摄取、治疗效果、免疫调节作用和生存期。还在患者中评估了[68Ga]Ga-FAPI-46的肿瘤摄取。结果：在皮下异种移植瘤中，[68Ga]Ga-FAPI-46表现出高肿瘤摄取和极低的背景信号。在免疫缺陷模型中，单剂量[225Ac]Ac-FAPI-46联合替莫唑胺足以提高中位生存期，而在免疫活性模型中，需要连续3天给药才能获得显著的生存获益。[177Lu]Lu-FAPI-46单药或与替莫唑胺联用的疗效低于[225Ac]Ac-FAPI-46。通过流式细胞术评估的免疫调节作用不足以克服免疫学上的“冷”胶质母细胞瘤肿瘤微环境。在原位异种移植瘤和患者中，[68Ga]Ga-FAPI-46摄取较低，表明血脑屏障穿透有限，导致肿瘤浓度可能过低而不能产生治疗效果。结论：FAPI-46在周围模型中显示出作为胶质母细胞瘤治疗诊断剂的显著潜力。然而，其在原位模型中无法穿过血脑屏障，凸显了未来研究需要提高其临床适用性。